background image

1

 

 

 

Dr. Alaa AL-Naser 

1.revise your knowledge of the normal physiology of ovulation. 
2.define PCOS precisely, importance of lifestyle, environmental factors on progress 
of PCOS. 
3.understand how androgens are formed in female and their mode of action. 
4.classical US appearance of PCOS 
5. know different types of drugs used in Mx of PCOS    and indications for use& 
mode of action. 

 

 

(PCOS), a heterogeneous disorder of unclear etiology, is an important cause of both menstrual 
irregularity and androgen excess in women. When fully expressed, the manifestations include 
ovulatory dysfunction, androgen excess, polycystic ovaries, and obesity. It is recognized as one 
of the most common endocrine/metabolic disorders of women. This syndrome was first 
described by Stein and Leventhal in 1935. 

DEFINITION

 — is defined by the presence of two out of the following three criteria: ( 

Rotterdam)2003 

(i)Oligo-and / or anovulation 

(ii)hyperandrogenism(clinical or biochemical) 

(iii)polycystic ovaries(with exclusion of other cause of androgen excess and menstrual cycle 
irregularities) 

NIH(1990) criteria include both of the following: 

1.  Oligo-ovulation 

2.  Hyperandroginism and or hyperandrogenemia after exclusion of other causes. 


background image

2

 

EPIDEMIOLOGY

 — Polycystic ovary syndrome is recognized as one of the most common 

endocrine/metabolic disorders of women. Its prevalence depends in part upon the diagnostic 
criteria used to define the disorder, affecting between 6.5 and 8 percent of women overall. 

High-risk group 

— A number of conditions are associated with an increased prevalence of 

PCOS: 

1.  Women with oligoovulatory infertility 

2.  Obesity and/or insulin resistance, although the impact of obesity appears to be 

relatively modest. 

3.  Type 1, type 2, or gestational diabetes mellitus. 

4.  A history of premature adrenarche. 

5.  First-degree relatives with PCOS. 

6.  The prevalence of PCOS also appears to be somewhat higher among Mexican-American 

than Caucasian or African-American women. 

7.  Women using antiepileptic drugs — valproic acid is associated with the development of 

features of PCOS, others suggest that the association is between epilepsy and PCOS, 
independent of antiepileptic medication use. 

PATHOGENESIS 

  Polycystic ovary syndrome is a functional disorder of unclear etiology. Prior to the description 
of Stein and Leventhal, the presence of sclerocystic ovaries was felt to be due to a number of 
disparate etiologies. In 1910, Fogue and Massabuau described three potential mechanisms: 
inflammation, congestion, and dystrophy. The inflammation theory proposed that the 
microcystic ovary was the result of infection either of internal or external provenance. The 
congestion theory suggested that the lesion was the result of pressure, partial torsion, or 
other interruption in circulatory flow to the ovary. Finally, the dystrophy theory proposed that 
the abnormalities were caused by modifications or abnormalities in the nutrition of the ovary. 

Others suggested that the development of polycystic ovaries was due to the morphological 
changes observed in the ovaries, including a thickened tunica albuginea which impeded 
normal ovulation; however, these anatomic changes appear to primarily reflect the endocrine 
milieu, and effective ovulation is achievable by modulating the endocrine environment with 
clomiphene, gonadotropins, or insulin sensitizers. 


background image

3

 

Some investigators proposed an adrenal etiology for PCOS, based upon observations in 
patients with congenital adrenal hyperplasia or adrenal neoplasms, and the response of the 
patients to cortisone therapy. 

PCOS is now thought to be a complex genetic trait, similar to cardiovascular disease, type 2 
diabetes mellitus, and the metabolic syndrome, where multiple genetic variants and 
environmental factors interact to foster the development of the disorder. 

 

Genetic studies — Many candidate genes have demonstrated some evidence of linkage or 
association with PCOS, it may be familial( inherited). 

Pathophysiology of pcos 

Gonadotropin secretion and action

 — anovulation in PCOS is k.k by inappropriate 

gonadotropin secretion, alteration in GnRH pusitality lead to preferential production of LH 
compared with FSH , so increase LH/FSH ratio, that affect ovarian theca cell lead to increase 
androgen production.

 

while the paucity of FSH prevent adequate stimulation of aromatase 

activity with in granulosa cell thereby decrease conversion androgen to potent estrogen 
estradiol. 

Insulin secretion and action

 —    insulin resistance, and the development of compensatory 

hyperinsulinemia, is a frequent finding in PCOS. the mechanism of decrease insulin sensetivity 
appears to be due to a postbinding abnormality in insulin receptor-mediated signal 
transduction.Insulin is apotent stimulant for androgen secretion by the ovary, and suppress 
liver production of the main carrier protein(SHBG). 

Weight and energy regulation

 — The presence of obesity worsens insulin resistance, the 

degree of hyperinsulinemia, the severity of ovulatory and menstrual dysfunction, and 
pregnancy outcome in PCOS, and is associated with an increasing prevalence of metabolic 
syndrome, glucose intolerance, cardiovascular risk factors, and sleep apnea. 

Androgen biosynthesis and action

 —    a feature central to PCOS is hyperandrogenism, which 

is primarily of ovarian origin, although the adrenal cortex often hypersecretes androgens, as 
well. Although hyperinsulinism is associated with hyperandrogenism in PCOS, insulin 
resistance alone is not sufficient for the development of PCOS, suggesting that an underlying 
(genetic) predisposition to hyperandrogenism must also be present.both insulin and LH 
stimulate ovarian theca cell androgen production specialy (testosteron, and androstendione 
70-80%) and( DHEAS in 25-65%), in turn androsendione lead to increase level of esterone 


background image

4

 

through periphral conversion of androgen to estrogen. esterone have feed back effect on 
anterior pitutary gland lead to increased level of prolactin hormon. 

Sex hormone binding globulin

- women with PCOS display decrease level of SHBG which is 

suppressed by insulin and androgen, corticoid, progestin, and growth hormon, thus less 
circulating androgen is bound, and available to end organ, so total testosterone is normal level 
and patient clinically hyperandrognic. 

Anovulation

-hyper secretion of LH lead to anovulation, insulin resistance, and large no. of 

antral follicle, cause anovulation and low progestin level 

Environmental factors

 — The most clearly defined environmental factor likely affecting the 

development of PCOS is diet and its association with obesity. Nonetheless, despite wide 
variations in the populational prevalence of obesity and type of diet, the populational 
prevalence of PCOS appears to remain similar. Other potential factors may include as yet 
undetermined androgen-mimicking environmental toxins. 

CLINICAL MANIFESTATIONS 

— It is important to appreciate that PCOS is a syndrome, reflecting 

multiple potential etiologies and variable clinical presentations. The key features of PCOS are 
oligo- or anovulation and hyperandrogenism. Women with PCOS may also have polycystic 
ovaries on pelvic ultrasonography, infertility due to oligoovulation, obesity, and insulin 
resistance. 

1.  Menstrual dysfunction 

  The menstrual dysfunction in PCOS is characterized by oligo- or amenorrhea, and therefore, 
infrequent or absent ovulation. The menstrual disturbances in PCOS classically have a 
peripubertal onset. Affected women may have a normal or slightly delayed menarche followed 
by irregular cycles. Other women may apparently have regular cycles at first and subsequently 
develop menstrual irregularity in association with weight gain.(fewer than 8 cycle per year). 

2.  Hyperandrogenism 

  Hyperandrogenism is the second defining characteristic of PCOS. This is manifested clinically 
by hirsutism, acne, and male pattern balding. In rare instances, increased muscle mass, 
deepening of the voice, or clitoromegaly may occur, but these findings are suggestive of other 
causes of virilization, such as a neoplasm of the ovary or adrenal gland. 

3.  Other endocrine dysfunction 


background image

5

 

a. Insulin resistance

 lean and obese women with PCOS have increase rates of insulin resistance 

and type 2 D.M. 

b. acanthosis nigricans

 this skin condition is k.k by thickened, gray-brown velvety plaques seen 

in the area of flexure like back of the neck, axilla, the crease beneath the breast, waist,and 
groin.   

It is k.k feature of insulin resistance (hyperinsulinaemia) that stimulate keratinocyte and 
dermal fibrocyte lead to such skin changes. It may be present in genetic syndrome and some 
gastrointestinal malignancy like adenocarcinoma of stomach and pancreas. 

c. impaired GTT and type 2 D.M

 incidence in PCOS is 30%and7% respectively. 

d. dyslipidemia

 : the classic atherogenic lipoprotein profile seen in PCOS is k.k by elevated LDL, 

TG level and total cholesterol-HDL, and by depressed HDL level. 

These changes increase risk of cardiovascular disease. 

e. obesity

: women with PCOS are more likely to be obese (increase BMI and waist:hip ratio), 

this ratio reflect android or central pattern obesity which indepandant for cardiovascular 
disease. 

     

4.    Obstructive sleep apnea

 

It is more common in PCOS women and is likely related to central obesity and insulin 
resistance(30-40 fold higher in PCOS) 

5.  Metabolic syndrome and cardiovascular disease 

This syndrome is k.k by insulin resistance. Obesity, atherogencdyslipidemia and hypertention. 
It associated with increase risk of CV disease, the metabolic syndrome is 40% prevelance 
among PCOS women. 

Increase CVD, myocardial infarction, left ventricular dysfunction and external carotid artery 
stiffness, atherosclerosis.   

6.  Endometrial hyperplasia and cancer   

  The reduction in ovulatory events in PCOS leads to deficient progesterone secretion. Thus, 
women with PCOS may have constant mitogenic stimulation of the endometrium (chronic 
estrogen stimulation, no progesterone for differentiation) leading to intermittent 
breakthrough bleeding (frequent or unusually heavy menstrual bleeding typically associated 


background image

6

 

with anovulation), so three fold increased risk of endometrial cancer in PCOS. 

7.  Anovulatory infertility 

Women with PCOS have infrequent ovulation, and therefore take longer to conceive(80-90%). 
Many, if not most women who have PCOS and oligoovulation and desire fertility eventually 
undergo ovulation induction therapies. Women who have PCOS may have other reasons for 
infertility as well, since they have, in comparison to women with hypothalamic amenorrhea, a 
reduced rate of conception relative to the rate of ovulation after therapy with clomiphene 
citrate. 

8.  Pregnancy loss 

  increased rate of early pregnancy loss in PCOS(30-50%), the mechanism of which is poorly 
understood, LH hypersecretion, insulin resistance may be a cause of miscairge, usage of 
metformine in women while conception reduce miscarriage rate. 

9.  Complication in pregnancy 

PCOS have 2-3 fold higher risk of gestational D.M, pregnancy-induced hypertention, preterm 
birth, prinatal mortality, unrelated multifetal gestation(ovulation induction, IVF), neonatal and 
maternal complication. 

10. Mood disorders

   

  There  is  evidence  that  PCOS  is  associated  with  mood  disorders  (depression  and  anxiety), 
impaired quality of life, and eating disorders (binge eating), even when compared to women 
with the same BMI. 

11. Breast cancer   

Obesity,  hyperandroginism  and  infertility  occur  frequently  in  PCOS  and  associated  with 
development of ovarian cancer. 

12. Ovarian cancer 

PCOS  may  be  associated  with  ovarian  cancer  due  to  ovulation  induction,  infertility,  oligo-
ovulation may be protective factors against ovarian cancer. 


background image

7

 

PCOS is often referred to as a diagnosis of exclusion:

 

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS   

The diagnosis of PCOS is viewed by some as one of exclusion. Other causes of hyperandrogenism 
include hyperprolactinemia, drugs (danazol and androgenic progestins), nonclassic congenital 
adrenal hyperplasia, ovarian and adrenal tumors, and Cushing's syndrome. 

1.  TSH and prolactin and B-hCG 

Thyroid disease may frequently lead to menstrual dysfunction to that of PCOS, serum TSH level 
typically measured during evaluation, hyperprolactinaemia is a well-known cause of menstrual 
irregularities  and  occasionally  amenorrhea,  elevated  prolactin  levels  lead  to  anovulation 
through inhibition of GnRH pulsatile from the hypothalamus. 

2.  Testosterone 

Tumor of the ovary or adrenal are a rare but serious cause of androgen excess. A    variety of 
ovarian neoplasm(benign and malignancy), may produce testosterone and lead to virilization. 
Women with abrupt onset, with several months, sudden worsening of virilizing sign(deeping of 
the  voice,  frontal  balding,  sever  acne  or  hirsutism,  increase  muscle  mass  and  clitoromegaly. 
Acoordingly serum testosterone levels may be used to exclude to exclude these tumors. 

3.  Dehydroepiandrosterone sulphate 

DHEAS is produced exclusively by the adrenal gland, serum above 700mg/dl, highly suggestive 
for  the  presence  of  adrenal  neoplasm.  Adrenal  imaging  with  CT  or  MRI  is  indicated  for  any 
patient with increase this level. 

4.  Gonadotrophins 

During evaluation of amenorrhea, FSH and LH are typically measured to exclude premature 
ovarian failure and hypogonadotropic hypogondism. In PCOS LH tow fold higher than FSH 
level. 

5.  17-hydroxyprogesterone 


background image

8

 

Congenital adrenal hyperplasia(21-hydroxylase or 11-hydroxylase deficiency), symptom varied 
neonatal ambiguous genitalia,hypotention or late onset CAH lead to virilization,accumulation 
of 17-hydroxy progesterone, serum value are drawn in morning fasting patient,≥ 200ng/dl, 
should perform ACTH stimulation test(synthetic ACTH 250µg iv and serum 17-HP measured 
after 1 hr. if   more than 1000ng/dl is dx. Of late onset of CAH. 

6.  Cortisol   

Cushing syndrome result from prolonged exposure to elevated level of endogenous or 
exogenous glucocorticoid, PCOS may present with symptom mimic cushing syndrome, so 
analysis of 24 hr. urine collection of free cortisol, dexamethasone suppression test. 

7.  Measurenets of insulin resistance and dyslipidemia 

The gold standared of insulin resistance for evaluating insulin resistance has been the 

  1.    hyperinsulinemic euglycemic clamp(iv    GTT)         

  2. 2-hr OGTT 

  3.fasting insulin level 

  4.insulin sensitivity check                                                      5.calculation of serum 
glucose:insulin ratio 

 

8.  Endometrial biobsy   

Is recommended in women older than 35 with abnormal uterine bleeding or younger women 
with anovulatory bleeding refractory to hormonal medication. 

9.  Sonography   

Histologically a polycystic ovary displays increases in volume, number of hilar cell nests. 
Sonographic criteria of PCOS include ≥ small cysts(2-9mm indiameter) peripherally located or 
an increased ovarian volume(> 10 ml )or both. Often there is increased amount of stroma 
relative to the number of follicles, only one ovary with these finding is sufficient to define 
PCOS. 

Pcos should be diferrantiated from multicystic ovary which is normal size contains or more 
follicles without peripheral displacement and lacks an increase in central stromal volume. 


background image

9

 

 

The choice of treatment for each symptom of PCOS 

depend on a woman goal and the severity of endocrine dysfunction. 

I- 

Observation   

Women with PCOS who have fairly regular cycle intervals(8-12menses per year) and mild 
hyperandogenism may choose no treatment, gust periodic screening for dyslipidemia and 
D.M. 

II- 

 

Weight loss   

  In many overweight and obese women with PCOS, weight loss alone is often associated with 
a reduction in serum testosterone concentration, resumption of ovulation, and pregnancy(5% 
reduction in body wt. can result in restoration of ovulatory cycle) diet rich in protein and fat 
lower the insulin secretion, well balanced hypocholaric diet offers the most benefit in treating 
obese women in PCOS

 

Low-carbohydrate diets have become very popular for women with PCOS, based upon the 
notion that less carbohydrate leads to less hyperinsulinemia, and therefore less insulin 
resistance.      were equally effective for weight loss, improvements in menstrual Bariatric 
surgery is another strategy for weight loss in PCOS.

 

 

III- 

Excersise   

Excersise is beneficial effect in treating patient with type 2DM, any woman at risk for DM ask 
to lose 7% from her wt. and excersise for 150 minute each week. 

IV- 

Oligo-ovulation and unovulation 

Typically have fewer than 8 cycle per year, skip mense for several months, amenorrhea, flow 
scanty or long heavy: 


background image

10

 

COCCP

: a first line treatment of menstrual irregularities is coccp which produce regular 

menstrual cycle, reduce androgen increase SHBG, and progestin component protect 
endometrium. If amenorrhea more than 4 weeks    B-hCG should done, with drawl bleeding 
prior to pills with 10 mg medroxy progesterone acetate for ten days. 

Cyclic progestin

: in women who are not candidate for OCCP with drawl bleeding every 1-3 

months(5-10 mg MPA for 12 days every month). 

Insulin sensitizing agents

:    Metformin, a drug whose major effect is to increase insulin action 

and lower serum insulin concentrations, may promote ovulation either alone or in 
combination with clomiphene.

 

 

Thiazolidinediones — Thiazolidinedione therapy may also be effective for induction of 
ovulation.

 

  It account that 40% of women with PCOS ovulate and can achieve pregnancy with metformin 
alone.

 

VI- hirsutism

 

 

  Our approach to the management of hirsutism is consistent an estrogen-progestin 
contraceptive as first-line pharmacologic therapy for most women. An antiandrogen is then 

added after six months if the cosmetic response is suboptimal

 .

 

For women with hirsutism and contraindications to oral contraceptives, we sometimes use 
spironolactone alone, but an alternative form of contraception is essential, because if 
pregnancy occurs, an antiandrogen such as spironolactone could prevent development of 
normal external genitalia in a male fetus. If spironolactone alone is used, endometrial 

protection is also needed

 .

 

We typically start with an oral contraceptive preparation containing 30 to 35 mcg of ethinyl 
estradiol combined with a progestin with minimal androgenicity (such as norethindrone, 
norgestimate, desogestrel, or drospirenone). After six months, if the patient is not satisfied 
with the clinical response, we typically add spironolactone 50 to 100 mg twice daily; this dose 
can then be reduced over time as needed. Other antiandrogens that are effective include 

finasteride and cyproterone acetate

 .

 

Oral contraceptives and antiandrogen therapy may also reduce acne, but an occasional 

woman needs antibiotic or other therapy

 .

 


background image

11

 

Hirsutism can also be treated by removal of hair by mechanical means such as shaving, waxing, 
depilatories, electrolysis or laser treatment. In addition, Vaniqa (eflornithine hydrochloride 
cream 13.9 percent) is a topical drug that inhibits hair growth. It is not a depilatory, and must 

be used indefinitely to prevent regrowth

 .

 

   

 

Laparoscopic surgery

 — In the past, wedge resection of the ovaries was a standard treatment 

for infertility in women with PCOS. However, this approach has been abandoned, both because 
of the efficacy of clomiphene, and because of the high incidence of pelvic adhesions seen with 
wedge resection. A substitute for wedge resection, laparoscopic ovarian laser electro cautery, 
may be effective in some women with PCOS. However, given the other pharmacologic options 
for ovulation induction, surgery is not often indicated. 

Ovulation  induction

  with  clomiphene  citrate,  gonadotropins,  GnRH  analogue,  metformine  in 

cases of infertility cause by PCOS. 

 

Treatment  of  acne

  with  topical  and  systemic  AB.,  topical  benzoyl  peroxide,  topical  retinoid, 

isotretinoin. 

Acanthosis nigricans

 treated with insulin sensitizers, topical AB., topical and systemic retinoid, 

keratolytics, topical corticosteroid. 

                                                                               

 

 

 

 

 

   




رفعت المحاضرة من قبل: Mubark Wilkins
المشاهدات: لقد قام 7 أعضاء و 168 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل