background image

Thrombosis

By dr Alaa sadiq

1


background image

Haemostasis

•Blood must be maintained in a fluid state in order to 

function as a transport system, but must be able to 
solidify to form a clot following vascular injury in 
order to prevent excessive bleeding, a process 
known as haemostasis.

•Successful haemostasis is localised to the area of 

tissue damage and is followed by removal of the clot 
and tissue repair. 

•This is achieved by complex interactions between the 

vascular endothelium, platelets, coagulation factors, 
natural anticoagulants and fibrinolytic enzymes .

•Dysfunction of any of these components may result 

in haemorrhage or thrombosis

2


background image

Platelets

• Platelets are formed in the bone marrow from megakaryocytes.
• Megakaryocytic stem cells 
• The formation and maturation of megakaryocytes are stimulated 

by Thrombopoietin produced in the liver. 

• Platelets circulate for 8–10 days before they are destroyed in the 

reticulo-endothelial system. 

• Some 30% of peripheral platelets are normally pooled in the 

spleen and do not circulate

• Drugs which inhibit platelet function and thrombosis include 

aspirin (cyclo-oxygenase inhibitor), clopidogrel (adenosine 
diphosphate (ADP)-mediated activation inhibitor),dipyridamole 
(phosphodiesterase inhibitor), and the

IIb/IIIa inhibitors abciximab, tirofiban and eptifibatide(which 

prevent fibrinogen binding)

3


background image

Clotting factors

•Clotting factors are synthesised by the liver, although 

factor V is also produced by platelets and 
endothelialcells. 

•Factors II, VII, IX and X in the liver is vitamin K-

dependent. Vitamin K  must be reduced to its active 
form by a reductase enzyme. This reductase is 
inhibited by warfarin, and this is the basis of the 
anticoagulant effect of coumarins . 

•Congenital (e.g.haemophilia) and acquired (e.g. liver 

failure) causes of coagulation factor deficiency are 
associated with bleeding

4


background image

Investigation of coagulation

• The tissue factor (‘extrinsic’) pathway is assessed by the prothrombin 

time (PT), and the ‘intrinsic’ pathway by the activated partial 
thromboplastin time (APTT),

• Coagulation is delayed by deficiencies of coagulation factors and by 

the presence of inhibitors of coagulation, such as heparin .

• If both the PT and APTT are prolonged, this indicates either deficiency 

or inhibition of the final common pathway (which includes factors X, V, 
prothrombin and fibrinogen) or global coagulation factor deficiency 
involving more than one factor, as occurs in disseminated intravascular 
coagulation . 

• A mixing test with normal plasma allows differentiation between a 

coagulation factor deficiency(the prolonged time corrects) and the 
presence of an inhibitor of coagulation (the prolonged time does not 
correct); 

• the latter may be chemical (heparins) or an antibody (most often a 

lupus anticoagulant but occasionally a specific inhibitor of one of the 
coagulation factors, typically factor VIII). Willebrand disease may 
present with   anormal APTT

5


background image

• Platelet function has historically been assessed by the 

bleeding time, measured as the time to stop bleeding after 
astandardised incision.

• However, most centres have abandoned the use of this test. 
• Platelet function can be assessed in vitro by measuring 

aggregation in response to various agonists, 

• Coagulation screening tests are also performed in patients 

with suspected DIC, when clotting factors and platelets are 
consumed, resulting in thrombocytopenia

and prolonged PT and APTT.

In addition, there is evidence of active coagulation with 

consumption of fibrinogen and generation of fibrin 
degradation products (D-dimers). 
• Note, however, that fibrinogen is an acute phase protein 

which may also be elevated in inflammatory disease.

6


background image

• The international normalised ratio (INR) is validated only to 

assess the therapeutic effect of coumarin anticoagulants, 
including warfarin. INR is the ratio of the patient’s PT to that 
of a normal control, raised to the power of the international 
sensitivity index  (ISI)

• Monitoring of heparin therapy is, on the whole, only 

required with unfractionated heparins.

• Therapeutic anticoagulation prolongs the APTT relative to a 

control sample by a ratio of approximately 1.5–2.5 

• Low molecular weight heparins have such a predictable dose 

response that monitoring of the anticoagulant effect is not 
required, except in patients with renal impairment 
(glomerular filtration rate less than 30  mL/min). When 
monitoring is indicated, an anti-Xa activity assay rather than 
APTT should be used

7


background image

Thrombotic disorders

• Measurement of plasma levels of D-dimers derived from fibrin degradation is 

useful in excluding the diagnosis of active venous thrombosis in some patients .

8


background image

Venous thrombosis

• While the most common presentation of venous 

thromboembolic disease (VTE) is with deep vein thrombosis 
(DVT) of the leg and/or pulmonary embolism  similar 
principles apply to rarer manifestations  such as jugular vein 
thrombosis, upper limb  DVT, cerebral sinus thrombosis and 
intra-abdominal venous thrombosis (e.g. Budd–Chiari 
syndrome; 

• DVT has an annual incidence of approximately 1 : 1000 in 

Western populations and the case mortality is

1–3%. It is increasingly common with ageing, and many of 

the deaths are related to coexisting medical conditions,such
as active cancer. 

9


background image

Clinical assessment

• Lower limb DVT characteristically starts in the distal veins, causing 

pain, swelling, an increase in temperature and dilatation of the 
superficial veins. Often, however, symptoms and signs are minimal. 

• It is typically unilateral but may be bilateral, and clot may extend 

proximally into the inferior vena cava. 

• Bilateral DVT is more commonly seen with underlying malignancy or 

anomalies of the inferior vena cava. 

• The differential diagnosis of unilateral leg swelling includes a 

spontaneous or traumatic calf muscle tear or a ruptured   Baker’s cyst, 
both characterise by sudden onset and localised tenderness. Infective 
cellulitis is usually distinguished by marked skin erythema and heat 
localised within a well-demarcated area of the leg and may be 
associated with an obvious source of entry of infection (e.g. insect bite, 
leg ulcer).

• Risk factors for DVT should be considered  and examination should 

include assessment for malignancy. 

10


background image

• Symptoms and signs of PE should be sought  particularly in those with proximal 

thrombosis; asymptomatic PE is thought to be present in approximately 30% of 
patients with lower limb DVT.

• Clinical criteria can be used to rank patients according to their likelihood of DVT 

or PE: for example, by using scoring systems such as the Wells score 

11


background image

Management

• The management of leg DVT includes elevation and analgesia. 

Thrombolysis may be considered for limbthreatening DVT, but 
the mainstay of treatment is anticoagulation with low molecular 
weight heparin (LMWH), followed by a coumarin anticoagulant, 
such as warfarin.

• An alternative is the oral Xa inhibitor, rivaroxaban, which has a 

rapid onset of action and can be used immediately from 
diagnosis without the need for LMWH. 

• Treatment of acute VTE with LMWH should continue for at least 

5days. 

• If a coumarin is being introduced, the heparin should continue 

until the INR has been in the target range  for 2 days. 

• Patients who have had a DVT and have a strong contraindication 

to anticoagulation, and those who, despite therapeutic 
anticoagulation, continue to have new pulmonary emboli,should
have an inferior vena cava filter inserted to prevent  life-
threatening PE.

12


background image

•The optimal initial duration of anticoagulation is 

between 6 weeks and 6 months. Patients who have 
thrombosis in the presence of a temporary risk 
factor, which is then removed, can usually be treated 
for shorter periods (e.g. 3 months) than those who 
sustain unprovoked thrombosis. 

13


background image

14


background image

• Post-thrombotic syndrome is due to damage of venous 

valves by the thrombus. It results in persistent leg swelling, 

heaviness and discoloration.

• The most severe complication of this syndrome is ulceration 

around the medial malleolus.

Antithrombin deficiency
• Antithrombin (AT) is a serine protease inhibitor (SERPIN) 

which inactivates the activated coagulation factors IIa, IXa, 

Xa and XIa. Heparins, fondaparinux and idraparinux achieve 

their therapeutic effect by potentiating the activity of AT. 

• Familial deficiency of AT is inherited as an autosomal 

dominant; homozygosity for mutant alleles is not compatible 

with life. Around 70% of affected individuals will have an 

episode of VTE before the age of 60 years and the relative 

risk for thrombosis compared with the background 

population is 10–20. 

15


background image

• Pregnancy is a high-risk period for VTE and this requires 

fairly aggressive management with doses of LMWH which 
are greater than the usual prophylactic doses (≥ 100 
U/kg/day). AT concentrate (either plasmaderived or 
recombinant) is available; this is required for 
cardiopulmonary bypass and may be used as an adjunct to 
heparin in surgical prophylaxis.

• Protein C and S are vitamin K-dependent natural 

anticoagulants involved in switching off coagulation  factor 
activation (factors Va and VIIIa) and thrombin generation . 
Inherited deficiency of either protein C or S results in a 
prothrombotic state   with a fivefold relative risk of VTE 
compared with the background population.

16


background image

Factor V Leiden

• Factor V Leiden results from  mutation which prevents the cleavage 

and hence inactivation of activated factor V. This results in a relative 
risk of venous thrombosis .

Antiphospholipid syndrome

• Antiphospholipid syndrome (APS) is a clinicopathological entity in 

which a constellation of clinical conditions, alone or in combination, is 
found in association with apersistently positive test for an 
antiphospholipid antibody.

• The  mechanisms underlying the clinical features of APS are not clear. 
• In clinical practice, two types of test are used, which detect: antibodies  

(called an anticardiolipin antibody test) those which interfere with 
coagulation tests like the APTT or the dilute Russellviper venom time ( 
called a lupus anticoagulant test).

• The term antiphospholipid antibody encompasses both a lupus 

anticoagulant and an anticardiolipin antibody;

• individuals may be positive for one or both of these activities.

17


background image

• Arterial thrombosis, typically stroke, associated with APS 

should be treated with warfarin, as opposed to aspirin. APS-
associated VTE is one of the situations in which the 
predicted recurrence rate is high enough to indicate long-
term anticoagulation after a first event

18


background image

19


background image

Disseminated intravascular coagulation

• Disseminated intravascular coagulation (DIC) may 

complicate a range of illnesses . It is characterised by 
systemic activation of the pathways involved in coagulation 
and its regulation. 

• This may result in the generation of intravascular fibrin clots 

causing multi organ failure, with simultaneous coagulation 
factor and platelet consumption causing bleeding. 

• There is consumption of platelets, coagulation factors 

(notably factors V and VIII) and fibrinogen. 

• The lysis of fibrin clot results in production of fibrin 

degradation products (FDPs), including D-dimers.

20


background image

investigations
• Measurement of coagulation times (APTT and PT), along with 

fibrinogen,

• platelet count and FDPs, helps in the assessment of prognosis and aids 

clinical decision-making with regard to both bleeding and thrombotic 

complications.

Management

• Therapy is primarily aimed at the underlying cause.These patients will 

often require intensive care to deal with concomitant issues, such as 

acidosis dehydration, renal failure and hypoxia. 

• Blood component therapy, such as fresh frozen plasma, cryoprecipitate 

and platelets, should be given if the patient is bleeding or to cover 

interventions with high bleeding risk, but should not be prescribed 

routinely based on coagulation tests and platelet counts alone.

• Prophylactic doses of heparin should be given, unless there is a clear 

contraindication.Established thrombosis should be treated cautiously 

with therapeutic doses of unfractionated heparin, unless clearly 

contraindicated. Patients with DIC should not, in general, be treated 

with antifibrinolytic therapy, e.g. tranexamic acid.

21


background image

Thrombotic thrombocytopenic

purpura

• Like DIC and also heparin-induced thrombocytopenia 

thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a disorder in 

which thrombosis is accompanied by paradoxical 

thrombocytopenia. 

• TTP is characterised by a pentad of findings, although few 

patients have all five

Components:
1. thrombocytopenia
2. microangiopathic haemolytic anaemia
3. neurological sequelae
4. fever
5. renal impairment.

22


background image

• It is an acute autoimmune disorder mediated by antibodies 

The features are of microvascular occlusion by platelet 
thrombi affecting key organs, principally brain and kidneys. It 
is a rare disorder (1 in 750 00 perannum), which may occur 
alone or in association with drugs (ticlopidine, ciclosporin), 
HIV, shiga toxins and malignancy. 

• It should be treated by emergency plasma exchange. 
• Corticosteroids, aspirin and rituximab also have a role in 

management. 

• Untreated mortality rates are 90% in the first 10 days, and 

even with appropriate therapy, the mortality rate is 20–30% 
at 6 months.

23




رفعت المحاضرة من قبل: Ahmed monther Aljial
المشاهدات: لقد قام 5 أعضاء و 94 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل