background image

 

r

NEUROBLASTOMA: 

Objective: To understand  the clinical presentations , diagnosis , epidemiology , 
pathology , prognosis and treatment. 
Neuroblastomas are embryonal cancers of the peripheral sympathetic nervous 
system with heterogeneous clinical presentation and course, ranging from tumors 
that undergo spontaneous regression to very aggressive tumors unresponsive to 
very intensive multimodal therapy. 
 The causes of most cases remain unknown, and the outcomes for aggressive forms 
of neuroblastoma remain poor. 

EPIDEMIOLOGY: 

Neuroblastoma is the most common extracranial solid tumor in children and the 
most commonly diagnosed malignancy in infants.  
Neuroblastoma accounts for >15% of the mortality from cancer in children.  
The median age of children at diagnosis of neuroblastoma is 22 mo, and 90% of 
cases are diagnosed by 5 yr of age.  
The incidence is slightly higher in boys and in whites. 

PATHOLOGY: 

Neuroblastoma tumors, which are derived from  neural crest cells, form a 
spectrum with variable degrees of neural differentiation,ranging from tumors with 
primarily undifferentiated small round cells (neuroblastoma) to tumors consisting 
of mature and maturing Schwannian stroma with ganglion cells 
(ganglioneuroblastoma or ganglioneuroma).  
The tumors may resemble other small round blue cell tumors, such as 
rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, and non- Hodgkin lymphoma.  
The prognosis of children with neuroblastoma varies with the histologic features of 
the tumor, and prognostic factors include the presence and amount of Schwannian 
stroma, the degree of tumor cell differentiation, and the mitosis-karyorrhexis index. 

PATHOGENESIS: 

The etiology of neuroblastoma in most cases remains unknown.  
Familial neuroblastoma accounts for 1-2% of all cases, is associated with a 
younger age at diagnosis, and is linked to mutations in the PHOX2Band ALK 
genes. The BARD1 gene has also been identified as a major genetic contributor to 
neuroblastoma risk. 
 Neuroblastoma is associated with other neural crest disorders, including 
Hirschsprung disease, central hypoventilation syndrome, and neurofibromatosis 
type I, and potentially congenital cardiovascular malformations. 
Children with Beckwith-Wiedemann syndrome and hemihypertrophy also have a 
higher incidence of neuroblastoma. 
 Increased incidence of neuroblastoma is associated with some maternal and 
paternal occupational chemical exposures, farming, and work related to 


background image

 

electronics,although no single environmental exposure has been shown to directly 
cause  neuroblastoma. Amplification of MYCN is strongly associated with 
advanced tumor stage and poor outcomes. 
 Hyperdiploidy confers better prognosis if the child is younger than 1 yr of age at 
diagnosis.  

CLINICAL MANIFESTATIONS: 

The signs and symptoms of neuroblastoma reflect the tumor site and extent of 
disease, and the symptoms of neuroblastoma can mimic many other disorders, a 
fact that can result in a delayed diagnosis. Neuroblastoma may develop at any site 
of sympathetic nervous system tissue. Approximately half of neuroblastoma 
tumors arise in the adrenal glands, and most of the remainder originate in the 
paraspinal sympathetic ganglia. Metastatic spread, which is more common in 
children older than 1 yr of age at diagnosis, the most common sites of metastasis 
are the regional or distant lymph nodes, long bones and skull, bone marrow, liver, 
and skin. Lung and brain metastases are rare, occurring in >3% of cases.  
Metastatic disease can cause a variety of signs and symptoms, including 
fever,irritability, failure to thrive, bone pain, cytopenias, bluish subcutaneous 
nodules, orbital proptosis, and periorbital ecchymoses. 
 Localized disease can manifest as an asymptomatic mass or can cause Paraspinal 
neuroblastoma tumors can invade the neural foramina, causing spinal cord and 
nerve root compression.  
Neuroblastoma can also be associated with a paraneoplastic syndrome of 
autoimmune origin, termed opsoclonus–myoclonus–ataxia syndrome, in which 
patients experience rapid, uncontrollable jerking eye and body movements, poor 
coordination,and cognitive dysfunction.
 Some tumors produce catecholamines that 
can cause increased sweating and hypertension, and some release vasoactive 
intestinal peptide, causing a profound secretory diarrhea.
 Children with extensive 
tumors can also experience tumor lysis syndrome and disseminated intravascular 
coagulation

 Infants younger than 1 yr of age also can present in unique fashion, termed stage 
4S, 
with widespread subcutaneous tumor nodules, massive liver involvement, 
limited bone marrow disease, and a small primary tumor without bone involvement 
or other metastases.

  

 
DIAGNOSIS: 

Neuroblastoma is usually discovered as a mass or multiple masses on plain 
radiography, CT, or MRI . The mass often contains calcification and hemorrhage 
that can be appreciated on plain radiography or CT. 
 Prenatal diagnosis of neuroblastoma on maternal ultrasound scans is sometimes 
possible.  


background image

 

Tumor markers, including catecholamine metabolites homovanillic acid and 
vanillylmandelic acid, are elevated in the urine of approximately 95% of cases and 
help to confirm the diagnosis. 
 A pathologic diagnosis is established from tumor tissue obtained by biopsy
 Neuroblastoma can be diagnosed without a primary tumor biopsy if small round 
blue tumor cells are observed in bone marrow samples and the levels of 
vanillylmandelic acid or homovanillic acid are elevated in the urine.  
Evaluations for metastatic disease should include CT or MRI of the chest and 
abdomen, bone scans to detect cortical bone involvement,and at least 2 
independent bone marrow aspirations and biopsies to evaluate for marrow disease.  
 MRI of the spine should be performed in cases with suspected spinal cord 
compression, but imaging of the brain with either CT or MRI is not routinely 
performed unless indictated by the clinical presentation.  

ed with Neuroblastoma 


Periorbital metastases of neuroblastoma with ecchymoses and proptosis.

 


background image

 

able 498-3 

International  
 

Neuroblastoma 

Staging System 

 
 
 
 


background image

 

The International Neuroblastoma Staging System (INSS) is currently used to 
stage patients with neuroblastoma after initial surgical resection .  
Stage 1 tumors are confined to the organ or structure of origin and are completely 
resected. 
Stage 2 tumors extend beyond the structure of origin but not across the midline, 
either with (stage 2B) or without (stage 2A) ipsilateral lymph node involvement. 
Stage 3 tumors extend beyond the midline, with or without bilateral lymph node 
involvement. 
Stage 4 tumors are disseminated, with metastases to bones, bone marrow, liver, 
distant lymph nodes, and other organs.  
Stage 4S refers to neuroblastoma in children younger than 1 yr of age with 
dissemination to liver, skin, and/or bone marrow without bone involvement and 
with a primary tumor that would otherwise be staged as stage 1 or 2. 

TREATMENT: 

The patient’s age and tumor stage are combined with cytogenetic and molecular 
features of the tumor to determine the treatment risk group and estimated prognosis 
for each patient . 
 The usual treatment for children with low-risk neuroblastoma is surgery for stages 
1and 2 and observation for stage 4S with cure rates generally >90% without further 
therapy.  
Children with spinal cord compression at diagnosis also may require urgent 
treatment with chemotherapy, surgery, or radiation to avoid neurologic damage. 
Stage 4S neuroblastomas have a very favorable prognosis, and many regress 
spontaneously without therapy. Chemotherapy or resection of the primary tumor 
does not improve survival rates, but for infants with massive liver involvement and 
respiratory compromise, small doses of cyclophosphamide or low-dose hepatic 
irradiation may alleviate symptoms. For children with stage 4S neuroblastoma who 
require treatment for symptoms, the survival rate is 81%. 
 Treatment of intermediate-risk neuroblastoma includes surgery ,chemotherapy, 
and, in some cases, radiation therapy. 
The chemotherapy usually includes 
moderate doses of cisplatin or carboplatin, cyclophosphamide,etoposide, and 
doxorubicin
 given for several months. Radiation therapy is used for tumors with 
incomplete response to chemotherapy. Children with intermediate-risk 
neuroblastoma,including children with stage 3 disease and infants with stage 4 
disease and favorable characteristics, have an excellent prognosis and >90% 
survival with this moderate treatment.  
Children with high-risk neuroblastoma have long-term survival rates between 25% 
and 35% with current treatment that consists of intensive chemotherapy, high-dose 
chemotherapy with autologous stem cell rescue, surgery, radiation, and 13-cis-
retinoic acid .
 Induction chemotherapy for children with high-risk neuroblastoma 


background image

 

includes combinations of cyclophosphamide, topotecan, doxorubicin, vincristine, 
cisplatin, and etoposide.  
After completion of induction chemotherapy, resection of the residual primary 
tumor 
is followed by high-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue 
and focal radiation therapy to tumor sites. 
Cases of high-risk neuroblastoma are associated with frequent relapses, and 
children with recurrent neuroblastoma have a <50% response rate to alternative 
chemotherapy regimens.  
 
Wilms Tumor:

 

Wilms tumor (WT), also known as nephroblastoma, is the most common primary 
malignant renal tumor of childhood. 
 It is the second most common malignant abdominal tumor in childhood.  
The most common sites of metastases are the lungs, regional lymph nodes, and 
liver. 
 Histologically, the classic WT is made up of varying proportions of blastemal, 
stromal, and epithelial cells, recapitulating stages of normal renal development.  
The treatment includes surgery and chemotherapy with or without radiotherapy.  
The use of the current, multimodality treatment has dramatically improved the cure 
rate of WT from <30% to approximately 90% . 

EPIDEMIOLOGY: 

WT accounts for 6% of pediatric malignancies and more than 95% of kidney 
tumors in children. Approximately 75% of the cases occur in children younger 
than 5 yr
 with a peak incidence at 2-3 yr of age. It can arise in 1 or both kidneys; 
the incidence of bilateral WTs is 7%. Most cases are sporadic, but approximately 
2% of patients have a family history. In 8-10% of patients, WT is observed in the 
context of hemihypertrophy, aniridia, genitourinary anomalies, and a variety of 
rare syndromes, including Beckwith- Wiedemann syndrome and Denys-Drash 
syndrome
 .An earlier age of diagnosis and an increased incidence of bilateral 
disease
 are generally observed in syndromic and familial cases

ETIOLOGY: GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY: 

WT is thought to be derived from incompletely differentiated renal mesenchyme, 
and tumors are typically composed  of the undifferentiated and partially 
differentiated cells that normally arise from renal mesenchyme.  
Foci of benign, undifferentiated mesenchyme (nephrogenic rests) that persist 
abnormally in the kidney into postnatal life are observed in approximately 1% of 
children in the general population, but are present in up to 90% of children who 
have a family history of WT, develop bilateral tumors, or display features of WT-
related syndromes.  


background image

 

Nephrogenic rests usually regress or differentiate ,but those that persist can 
become malignant. 
 Genetic mutations have been detected in a third of WTs ,located on chromosome 
11 .  
Germline mutations are usually associated with WT in the context of genitourinary 
anomalies or the WAGR (Wilms, aniridia, genitourinary anomalies, mental 
retardation) syndrome.  
WT is occasionally observed in families with a predisposition to 
pleuropulmonary blastoma, with mutations of  the gene, located at 14q31.are 
observed in these families. A family history of WT is noted in approximately 2% 
of WT patients, and predisposition is inherited as an autosomal dominant trait with 
incomplete penetrance.  

CLINICAL PRESENTATION: 

The most common initial clinical presentation for WT is the incidental discovery 
of an asymptomatic abdominal mass by parents while bathing or clothing an 
affected child or by a physician during a routine physical examination.  
 Functional defects in paired organs like the kidney, with good functional reserve, 
are also unlikely to be detected early. Hypertension is present in approximately 
25% of tumors at presentation and has been attributed to increased renin activity. 
Abdominal pain, gross painless hematuria, and fever are other frequent findings 
at diagnosis. Occasionally, rapid abdominal enlargement and anemia occur as a 
result of bleeding into the renal parenchyma or pelvis. WT thrombus extends into 
the inferior vena cava
 in 4-10% of patients, and rarely into the right atrium. 
 Patients might also have microcytic anemia from iron deficiency or anemia of 
chronic disease, polycythemiaelevated platelet count, and acquired deficiency of 
von Willebrand factor or factor VII deficiency. 

4 Staging of mor 

Stage I Tumor confined to the kidney and completely resected. Renal capsule or 
sinus vessels not involved. Tumor not ruptured or biopsied. Regional lymph nodes 
examined and negative. 
Stage II Tumor extends beyond the kidney but is completely resected with 
negative margins and lymph nodes. At least 1 of the following has occurred: (a) 
penetration of renal capsule, (b) invasion of renal sinus vessels. 
Stage III Residual tumor present following surgery confined to the abdomen, 
including gross or microscopic tumor; spillage of tumor preoperatively or 
intraoperatively; biopsy prior to nephrectomy, regional lymph node metastases; 
tumor implants on the peritoneal surface; extension of tumor thrombus into the 
inferior vena cava including thoracic vena cava and heart. 
Stage IV Hematogenous metastases (lung, liver, bone, brain, etc.) or lymph node 
metastases outside the abdominopelvic region. 
Stage V Bilateral renal involvement by tumor. 


background image

 

 

 

 


background image

 

 
DIAGNOSIS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS: 

An abdominal mass in a child should be considered malignant until diagnostic 
imaging, laboratory findings, and pathology can define its true nature.  
Imaging studies include plain abdominal radiography, abdominal ultrasonography, 
and CT of the abdomen to define the intrarenal origin of the mass and differentiate 
it from adrenal masses (e.g., neuroblastoma) and other masses in the abdomen. 
Abdominal ultrasonography helps differentiate solid from cystic masses. WT 
might show focal areas of necrosis or hemorrhage and hydronephrosis caused by 
obstruction of the renal pelvis by the tumor. Ultrasonography with Doppler 
imaging
 of renal veins and the inferior vena cava is a useful first study that not 
only can look for WT but also can evaluate the collecting system and demonstrate 
tumor thrombi in the renal veins and inferior vena cava.  
CT is useful to define the extent of the disease, integrity of the contralateral kidney, 
and metastasis.  
MRI requires sedation in young children and is not routinely used; it may be 
helpful in defining an extensive tumor thrombus that extends up to the level of the 
hepatic veins or even into the right atrium, and to distinguish WT from 
nephrogenic rests. 
 Chest CT is more sensitive than chest radiography to screen for pulmonary 
metastasis, and is preferably performed before surgery because effusions and 
atelectasis can confound the interpretation of postoperative imaging studies. 
 A bone scan is performed if the histologic diagnosis confirms clear cell sarcoma 
of the kidney to look for bone metastasis. 
Regional spread and metastatic lesions can be visualized on positron emission 
tomography( PET )/CT scanning.  
The diagnosis is usually made by imaging studies and confirmed by histology at 
the time of nephrectomy.  
Although biopsy is a reliable diagnostic tool, it is discouraged as it results in 
disease upstaging. 
 A core needle biopsy obtained via a posterior approach should be performed in 
cases of unusual presentation (older age, signs of infection, inflammation) or 
unusual imaging findings (significant adenopathy, no renal parenchyma seen, 
intratumoral calcification). 

 
 
 
 
 
 


background image

10 

 

TREATMENT: 

There are 2 major schools of thought in the management of WT, the first 
recommends  surgery prior to initiating treatment and the second  recommends 
preoperative chemotherapy. Each approach has advantages and limitations but they 
have similar outcomes. Early surgery provides accurate diagnosis and staging, and 
can facilitate risk-adapted therapy. Preoperative chemotherapy can make surgery 
easier and reduces the risk of intraoperative tumor rupture and hemorrhage. 
 Surgery entails a radical nephrectomy with meticulous dissection to avoid rupture 
of the tumor capsule and lymph node sampling despite the absence of abnormal 
nodes on preoperative imaging studies or intraoperative assessment. 
 Partial nephrectomy is performed in patients with bilateral disease or with 
unilateral WT and a predisposing syndrome such as Denys-Drash and WAGR, so 
as to minimize the risk of future renal failure. 
 Prognostic factors for risk-adapted therapy include age, stage, tumor weight, and 
loss of heterozygosity at chromosomes 1p and 16q.
 Histology plays a major role in 
risk stratification of WT. Absence of anaplasia is considered a favorable histologic 
finding 
but presence of anaplasia is further classified as focal or diffuse, both of 
which are unfavorable histologic findings. 
 Patients with favorable histologic findings of WT have a good outcome and are 
generally treated in the outpatient setting. 
 Nephrectomy alone may be sufficient for patients younger than 2 yr of age with 
stage I disease and a tumor weighing <550 g. 
 Patients with stages I and II disease receive chemotherapy with 2 drugs
vincristine and actinomycin D
 ( dactinomycin), every 1-3 wk for a total of 18 wk . 
Patients with stage III or IV disease receive chemotherapy with 3 drugs 
(vincristine, doxorubicin, and actinomycin D) every 1-3 wk for a total of 24 wk  
and radiation therapy. 
 Patients with regional lymph node metastases, residual disease after surgery, or 
tumor rupture receive radiation therapy to the flank or abdomen, and those with 
lung metastases receive radiation therapy to the lungs. 
 Anaplastic histology (focal and diffuse) accounts for approximately 11% of WT 
cases. 
 Patients with diffuse anaplasia, in particular, have a poor outcome & treated with 
intensive chemotherapy regimens that include vincristine, cyclophosphamide, 
doxorubicin, etoposide, carboplatin, and ifosfamide
, in addition to radiation 
therapy.
 

 
 
 
 


background image

11 

 

 
 
RECURRENT DISEASE: 

Approximately 15% of WT patients with favorable histology and 50% of those 
with anaplastic histology suffer relapse; most relapses occur early (within 2 yr of 
diagnosis).  
Factors associated with a favorable outcome after relapse include low stage (I/II) 
at diagnosis, treatment with vincristine and actinomycin D only, no prior 
radiotherapy, favorable histology, relapse to lung only, and interval from 
nephrectomy to relapse 12 mo or longer.
 
 Patients with recurrent WT who previously received only vincristine and 
actinomycin D had a 4 yr survival of approximately 80%, whereas those who 
previously received the 3 drug regimen of vincristine, actinomycin D, and 
doxorubicin had a 4 yr survival of only 50%. 
 Other agents used to treat recurrent WT include doxorubicin, carboplatin, 
cyclophosphamide, ifosfamide, etoposide, and topotecan. 
 Metachronous WT may not represent tumor relapse but instead may indicate 
development of a new tumor in the opposite kidney. 

PROGNOSIS: 

Despite some adverse risk factors that decrease prognosis (metastases, unfavorable 
histology, recurrent disease, and loss of heterozygosity of both 1p and 16q), most 
children with WT have a very favorable prognosis.  
Overall, the survival of children with WT approaches 90%, with some prognostic 
factors (low stage, favorable histology, young age, low tumor weight) conferring 
even better outcomes. 

LATE EFFECTS: 

Late complications are a consequence of treatment type and intensity; the use of 
radiotherapy and anthracyclines increases the risk of these complications. 
 Clinically significant late sequelae include musculoskeletal effects, cardiac 
toxicity, pulmonary disease, reproductive problems

renal dysfunction, and the 

development of second malignant neoplasms. 




رفعت المحاضرة من قبل: Ahmed monther Aljial
المشاهدات: لقد قام عضوان و 140 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل