background image

 

Normal menstrual cycle 

 

Introduction 

The external manifestation of a normal menstrual cycle is the presence of regular vaginal bleeding. This occurs as 
a  result  of  the  shedding  of  the  endometrial  lining  following  failure  of  fertilization  of  the  oocyte  or  failure  of 
implantation. The cycle depends on changes occurring within the ovaries and fluctuation in ovarian hormone 
levels, that are themselves controlled by the pituitary and hypothalamus, the hypothalamo–pituitary–ovarian axis 
(HPO) 
 

Hypothalamus 

The hypothalamus in the forebrain secretes the peptide hormone gonadotrophin-releasing hormone (GnRH), 
which in turn controls pituitary hormone secretion. GnRH must be released in a pulsatile fashion to stimulate 
pituitary secretion of  luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH).  If  GnRH is given in a 
constant high dose, it desensitizes the GnRH receptor and reduces LH and FSH release. 
 

Pituitary gland 

GnRH  stimulation  of  the  basophil  cells  in  the  anterior  pituitary  gland  causes  synthesis  and  release  of  the 
gonadotrophic hormones, FSH and LH. This process is modulated by the ovarian sex steroid hormones oestrogen 
and  progesterone.  Low  levels  of  oestrogen  have  an  inhibitory  effect  on  LH  production  (negative  feedback), 
whereas high levels of oestrogen will increase LH production (positive feedback). The high levels of circulating 
oestrogen  in  the  late  follicular  phase  of  the  ovary  act  via  the  positive  feedback  mechanism  to  generate  a 
periovulatory LH surge from the pituitary. 
Unlike oestrogen, low levels of progesterone have a positive feedback effect on pituitary LH and FSH secretion (as 
seen immediately prior to ovulation) and contribute to the FSH surge. High levels of progesterone, as seen in the 
luteal  phase,  inhibit  pituitary  LH  and  FSH  production.  Positive  feedback  effects  of  progesterone  occur  via 
increasing sensitivity to GnRH in the pituitary. Negative feedback effects are generated through both decreased 
GnRH production from the hypothalamus and decreased sensitivity to GnRH in the pituitary. It is known that 
progesterone can only have these effects on gonadotropic hormone release after priming by oestrogen.  
Inhibin and activin are peptide hormones produced by granulosa cells in the ovaries, with opposing effects on 
gonadotrophin production. Inhibin inhibits pituitary FSH secretion, whereas activin stimulates it. 
          


background image

                                         

 

 

Ovary 

Ovaries with developing oocytes are present in the female fetus from an early stage of development. By the end 
of  the second trimester 

in utero, the number of oocytes has reached a maximum and they arrest at the first 

prophase step in meiotic division. No new oocytes are formed during the female lifetime. 
With  the  onset  of  menarche,  the  primordial  follicles  containing  oocytes  will  activate  and  grow  in  a  cyclical 
fashion,  causing  ovulation  and  subsequent  menstruation  in  the  event  of  non-fertilization.  In  the  course  of  a 
normal menstrual cycle, the ovary will go through three phases: 

Follicular phase 

Ovulation 

Luteal phase. 

 

Follicular phase 

The initial stages of follicular development are independent of hormone stimulation. 
FSH levels rise in the first days of the menstrual cycle, when oestrogen, progesterone and inhibin levels are low. 
This stimulates a cohort of small antral follicles on the ovaries to grow. 
Within the follicles, there are two cell types which are involved in the processing of steroids, including oestrogen 
and progesterone. These are the  theca and the  granulosa cells,  which respond to LH and FSH stimulation, 
respectively. LH stimulates production of androgens from cholesterol within theca cells. These androgens are 
converted into oestrogens by the process of aromatization in granulosa cells, under the influence of FSH. 
Both FSH and LH are required to generate a normal cycle with adequate amounts of oestrogen. 
As the follicles grow and oestrogen secretion increases, there is negative feedback on the pituitary  to decrease 
FSH secretion. This assists in the selection of one follicle to continue in its development towards ovulation – the 
dominant  follicle
.  In  the  ovary,  the  follicle  which  has  the  most  efficient  aromatase  activity  and  highest 
concentration of FSH-induced LH receptors will be the most likely to survive as FSH levels drop, while smaller 
follicles will undergo atresia
The dominant follicle will go on producing oestrogen and also inhibin, which enhances androgen synthesis under 
LH control. 
There are other autocrine and paracrine mediators playing a role in the follicular phase of the menstrual cycle. 
These include inhibin and activin.  


background image

Insulin-like growth factors (IGF-I, IGF-II) act as paracrine regulators. Circulating levels do not change during the 
menstrual  cycle,  but  follicular  fluid  levels  increase  towards  ovulation,  with  the  highest  level  found  in  the 
dominant follicle. 
In the follicular phase, IGF-I is produced by theca cells under the action of LH. Within the theca, IGF-I augments 
LH-induced steroidogenesis. 
In  granulosa  cells,  IGF-I  augments  the  stimulatory  effects  of  FSH  on  mitosis,  aromatase  activity  and  inhibin 
production. In the preovulatory follicle, 
IGF-I enhances LH-induced progesterone production from granulosa cells. Following ovulation, IGF-II is produced 
from  luteinized  granulosa  cells,  and  acts  in  an  autocrine  manner  to  augment  LH-induced  proliferation  of 
granulosa cells. 
Kisspeptins are proteins which have more recently been found to play a role in regulation of the HPO axis, via 
the mediation of the metabolic hormone leptin’s effect on the hypothalamus. Leptin is thought to be key in the 
relationship between energy production, weight and reproductive health. Mutations in the kisspeptin receptor, 
are associated with delayed or absent puberty,  
 

Ovulation 

By  the  end  of  the  follicular  phase,  which  lasts  an  average  of  14  days,  the  dominant  follicle  has  grown  to 
approximately 20 mm in diameter. As the follicle matures, FSH induces LH receptors on the granulose cells and 
prepare for the signal for ovulation. Production of oestrogen increases until they reach the necessary threshold to 
exert a positive feedback effort on the hypothalamus and pituitary to cause the LH surge. This occurs over 24–36 
hours,  during  which  time  the  LH-induced  luteinization  of  granulosa  cells  in  the  dominant  follicle  causes 
progesterone  to  be  produced,  adding  further  to  the  positive  feedback  for  LH  secretion  and  causing  a  small 
periovulatory rise in FSH. Androgens, synthesized in the theca cells, also rise around the time of ovulation . 
The LH surge is one of the best predictors of imminent ovulation, 
The  LH  surge  has  another  function  in  stimulating  the  resumption  of  meiosis  in  the  oocyte  just  prior  to  its 
release. 
The physical ovulation of the oocyte occurs after breakdown of the follicular wall occurs under the influence of 
LH, FSH and progesterone controlled 
proteolytic enzymes, such as plasminogen activators and prostaglandins. There appears to be an inflammatory-
type response within the follicle wall which may assist in extrusion of the oocyte by stimulating smooth muscle 
activity. So inhibition of prostaglandin production may result in failure of ovulation. Thus, women wishing to 
become pregnant should be advised to avoid taking prostaglandin synthetase inhibitors, such as aspirin and 
ibuprofen, which may inhibit oocyte release. 

 
 

Luteal phase 

After the release of the oocyte, the remaining granulose and theca cells on the ovary form the corpus luteum. 


background image

The granulosa cells have a vacuolated appearance with accumulated yellow pigment, hence the name corpus 
luteum (‘yellow body’). The corpus luteum undergoes extensive vascularization in order to supply granulosa cells 
with a rich blood supply for continued steroidogenesis.  
Ongoing pituitary LH secretion and granulosa cell activity ensures a supply of progesterone which stabilizes the 
endometrium in preparation for pregnancy. Progesterone levels are at their highest in the cycle during the luteal 
phase. This also has the effect of suppressing  FSH  and LH secretion to a level that  will not produce further 
follicular growth in the ovary during that cycle. 
The luteal phase lasts 14 days in most women, without great variation. In the absence of beta human chorionic 
gonadotrophin (HCG) being produced from an implanting embryo, the corpus luteum will regress in a process 
known  as  luteolysis.  The  mature  corpus  luteum  is  less  sensitive  to  LH,  produces  less  progesterone,  and  will 
gradually disappear from the  ovary. The withdrawal  of  progesterone has the effect on the uterus of  causing 
shedding of the endometrium and thus menstruation. Reduction in levels of progesterone, oestrogen and inhibin 
feeding  back  to  the  pituitary  cause  increased  secretion  of  gonadotrophic  hormones,  particularly  FSH.  New 
preantral follicles begin to be stimulated and the cycle begins anew. 
  

Endometrium 

The hormone changes effected by the HPO axis during the  menstrual  cycle will occur whether the uterus is 
present  or not. However, the specific secondary  changes in the uterine endometrium give the  most  obvious 
external sign of regular cycles. 
 
Menstruation 

The endometrium is under the influence of sex steroids that circulate in females of reproductive age. Sequential 
exposure to oestrogen and progesterone will result in cellular proliferation and differentiation, in preparation for 
the  implantation  of  an  embryo  in  the  event  of  pregnancy,  followed  by  regular  bleeding  in  response  to 
progesterone withdrawal if the corpus luteum regresses. During the ovarian follicular phase, the endometrium 
undergoes proliferation (the ‘proliferative phase’); during the ovarian luteal phase, it has its ‘secretory phase’. 
Decidualization, the formation of a specialized glandular endometrium, is an irreversible process and apoptosis 
occurs if there is no embryo implantation. Menstruation (day 1) is the shedding of the ‘dead’ endometrium and 
ceases as the endometrium regenerates (which normally happens by day 5–6 of the cycle). 
The endometrium is composed of  two layers, the uppermost  of which is shed during menstruation.  A fall in 
circulating levels of oestrogen and progesterone approximately 14 days after ovulation leads to loss of tissue 
fluid, vasoconstriction of spiral arterioles and distal ischaemia. This results in tissue breakdown, and loss of the 
upper  layer  along  with  bleeding  from  fragments  of  the  remaining  arterioles  is  seen  as  menstrual  bleeding. 
Enhanced fibrinolysis reduces clotting. 
Vaginal  bleeding  will  cease  after  5–10  days  as  arterioles  vasoconstrict  and  the  endometrium  begins  to 
regenerate. Haemostasis in the uterine endometrium is different from haemostasis elsewhere in the body as it 
does not involve the processes of clot formation and fibrosis. 
Prostaglandin F2, endothelin-1 and plateletmactivating factor (PAF) are vasoconstrictors which are produced 
within  the  endometrium  and  are  thought  likely  to  be  involved  in  vessel  constriction,  both  initiating  and 
controlling menstruation. They may be balanced by the effect of vasodilator agents, such as prostaglandin E2, 


background image

prostacyclin (PGI) and nitric oxide (NO), which are also produced by the endometrium. Progesterone withdrawal 
increases  endometrial  prostaglandin  (PG)  synthesis  and  decreases  PG  metabolism.  The  COX-2  enzyme  and 
chemokines are involved in PG  synthesis and this is likely to be the target of non-steroidal anti-inflammatory 
agents used for the treatment of heavy and painful periods. 
Endometrial  repair  involves  both  glandular  and  stromal  regeneration  and  angiogenesis  to  reconstitute  the 
endometrial vasculature. VEGF and fibroblast growth factor (FGF) are found within the endometrium and both 
are powerful angiogenic agents. Other growth factors, such as transforming growth factors (TGFs), epidermal 
growth factor (EGF)   and IGFs, and the interleukins may also be important. 
 
The proliferative phase 
Menstruation  will  normally  cease  after  5–7  days,  once  endometrial  repair  is  complete.  After  this  time,  the 
endometrium enters the proliferative phase, when glandular and stromal growth occur. The epithelium lining the 
endometrial glands changes from a single layer of columnar cells to a pseudostratified epithelium with frequent 
mitoses. The stroma is infiltrated by cells derived from the bone marrow . Endometrial thickness increases rapidly, 
from 0.5 mm at menstruation to 3.5–5 mm at the end of the proliferative phase. 
The secretory phase 
After ovulation (generally around day 14), there is a period of endometrial glandular secretory activity. Following 
the progesterone surge, the oestrogen induced cellular proliferation is inhibited and the endometrial thickness 
does not increase any further. However, the endometrial glands will become more tortuous, spiral arteries will 
grow,  and  fluid  is  secreted  into  glandular  cells  and  into  the  uterine  lumen.  Later  in  the  secretory  phase, 
progesterone induces the formation of  a temporary layer, known as the  decidua, in the endometrial  stroma. 
Histologically,  this  is  seen  as  occurring  around  blood  vessels.  Stromal  cells  show  increased  mitotic  activity, 
nuclear enlargement and generation of a basement membrane  
Recent  research  into  infertility  has  identified  apical  membrane  projections  of  the  endometrial  epithelial  cells 
known  as  pinopodes,  which  appear  after  day  21–22  and  appear  to  be  a  progesterone-dependent  stage  in 
making the endometrium receptive for 
embryo implantation . 
      Immediately prior to menstruation, three distinct layers of endometrium can be seen. The basalis is the lower 
25 per cent of the endometrium, which will remain throughout menstruation and shows few changes during the 
menstrual cycle. The mid-portion is the stratum spongiosum with oedematous stroma and exhausted glands. 
The superficial portion (upper  25 per cent) is the  stratum compactum with prominent  decidualized stromal 
cells. On the withdrawal of both oestrogen and  progesterone, the decidua will collapse, with vasoconstriction 
and relaxation of spiral arteries and shedding of the outer layers of the endometrium 
 

 


background image

 

 




رفعت المحاضرة من قبل: Hatem Saleh
المشاهدات: لقد قام 0 عضواً و 108 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل