background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

 

Antigen recognition molecules 

2.  T-cells  receptor  (TCR):  It  represents  another  antigen  recognition  molecule.  TCR  is  a 
molecule found on the surface of T cells, or T lymphocytes that are responsible for recognizing 
fragments  of  the  antigen  as  peptides  bound  to  major  histocompatibility  complex  (MHC) 
molecules. 

Structure of TCR

TCR is a heterodimeric molecule comprising an alpha (α) chain and a beta (β) chain or gamma 

and delta chains linked by a disulphide bond. In humans, the great  majority of cells generate 

an alpha (α) chain and a beta (β) chain TCR, whereas in 5% of T cells the TCR consists of 

gamma  and  delta  (γ/δ)  chains.  Each  polypeptide  chain  consists  of  two  extracellular  Ig-like 

domains  anchored  in  the  plasma  membrane  by  a  transmembrane  peptide  which  has  a  short 

cytoplasmic tail.  

The overall feature of the structure shows that the  α and β  chains fold  into  a structure that 

resembles  the  Fab-region  of  Ab.  The  N-terminal  domains  of  the  α  and  β  polypeptides  are 

known as CDRs or hypervariable region. These are clustered together to form an MHC-Ag-

binding site which is analogous to the Ag-binding site on Ab.  

TCR is associated physically with a series of polypeptides, called CD3. The CD3 component 

shows no diversity. CD3 contains four invariant polypeptides, called gamma, delta,  epsilon, 

and sigma. The structure of the CD3-TCR complex is (alpha, beta) 2, gamma, delta, (epsilon) 

2, (sigma) 2. The negatively charged CD3-chains are essential for the  assembly of the TCR 

complex with positively charged chains. The CD3 sigma gene is on a different chromosome 

from the CD3 alpha, delta, and epsilon- gene complex.  

The  intracytoplasmic  section  of  sigma  chain  is  called  immunoreceptor  tyrosine  activation 

motifs (ITAM a) target for phosphorylation by specific protein kinases and it's essential for T-

cell activation. ITAM is also present in Ig-alpha and beta (CD79) which are involved in B-cell 

activation and with CD16 which involved in the activation of macrophage and NK-cells.  

The α, βTCR is present on more than 95% of the peripheral T-cells and on the majority of 

TCR-expressing thymocytes. By contrast, T-cells expressing the gamma delta-TCR often have 


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

defined anatomical locations, they are abundant in various epithelia, such as the epidermis (in 

mice) intestinal epithelium, uterus and tongue. They produce a lower level of some cytokines 

than  alpha-beta  T-cells;  they  may  be  involved  in  the  control  and  modulation  of  responses 

mediated by alpha-beta T-cells.  

 

B & T cell receptors have several similarities: 

❖  Even  though  the  TCR  is  a  heterodimer,  the  TCR  chains  has  constant  and  variable 
regions  

❖  TCR germ line DNA for each of the chains is organized into multigene families with 
multiple V region segments (with rearrangement of V, J – for α& γ chains and V, D, J for β 
& δ chains) with one or more C region gene segments.  

❖  The mechanisms for T cell V region gene segment rearrangement are similar to B cells 
rearranging Ig germline DNA  

❖The mechanisms generating TCR diversity are similar to  those seen in generating Ab 
diversity.  

❖ It's structurally related since both are folded into domains. 

T cell receptor differs from the B cell receptor in different ways:  

❖  The  T  cell  does  not  secrete  its  receptor  like  the  B  cell  does  so  any  assessment  of 
receptor structure and specificity has to rely on complex cellular assays.  

❖  TCR has one antigen binding site, whereas, Igs have at least two.  

❖  T cell can recognize and bind antigens just when are presented by MHC,  

whereas, Ig can recognize free antigens.  

❖  TCR  can  be  activated  by  protein  antigens  (not  CHO  antigens).  In  contrast,  Ig  can 
recognize intact molecules proteins, carbohydrates, and lipids.  


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

 

Genes of TCR:  

The alpha and gamma loci have sets of V and J-genes (like an Ig - light chain) and beta and 
delta loci have set of V, D, and J-genes (like Ig-heavy chain). Diversification of the TCR gene 
occurs by recombination between V, D, and J segments. Extensive diversity is generated in the 
joining process, as not only are VDJ-arrangement possible, but also V-J and VDDJ-joins.  

Major histocompatibility complex molecules (MHC) or Human Leukocyte Antigens 

(HAL) 

The human MHC, which is known as the human leukocyte Antigen (HLA) -system is a cluster 
of genes that are located on a short arm of the chromosome 6. The molecules presented Ag to 
T-cells  are  mostly  encoded  within  the  MHC.  This  gene  complex  containing  more  than  100 
separate gene loci. MHC I&II are highly polymorphic cell- surface structures. The remaining 
genes in the complex are very diverse. They including some that encode complement system 
molecules  (C4,  C2,  and  factor-B),  some  cytokines  (TNF),  enzyme,  heat-shock  proteins  and 
some molecules involved in Ag processing, they have collectively been called MHC III gene 
products.  

A) MHC I  

The  HLA  or  H2  (MHC  of  mice)  molecules  are  heterodimers  formed  by  two  nonidentical 
polypeptide chains: an α chain and β chain. In MHC I, there are HLA-A, HLA-B and HLA-c 
loci.  

The  class  I  heavy  chain  consists  of  three  extracellular  domains,  designated  alpha1,  2&3,  a 
transmembrane  region  and  a  cytoplasmic  tail.  The  alpha  2&3  domains  have  intrachain 
disulphide bonds. The alpha 3 domain is structurally homologous to Ig- constant domains, and 
contains  a  site  which  interacts  with  CD8  on  cytotoxic  T-cells.  β2-microglobulin  is  post 
synthetically and noncovalently associated with the major polypeptide chain.  

The most polymorphic areas of the molecule are located within and on the edges of a groove 
formed at the junction of the helical α1 and β2 domains. This groove is usually occupied by a 


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

short peptide (10–11 residues), usually of endogenous origin. The α3 domain shows much less 
genetic  polymorphism  and,  together  with  β2-microglobulin,  is  like  a  frame  supporting  the 
deployment in space of the more polymorphic α1 and α2 domains. In addition, the α3 domain 
has a binding site for the CD8 molecule characteristic of cytotoxic T cells.  

Class I protein:  

It is a glycoprotein found on the surface of all nucleated cells. The peptides which bind to MHC 
I  molecules  come  from  proteins  synthesized  within  the  cell,  which  are  broken  down  and 
transported  via  TAP  (transporter  associated  with  antigen  processing)  to  the  endoplasmic 
reticulum, thus peptide of an appropriate size to occupy the MHC I-binding groove.  

B) MHC II  

The Class II genes in human are DP, DQ & DR. MHC II is a heterodimer of heavy α and light 
(β) glycoprotein chains. The α and β chains have the same overall structures. An extracellular 
portion  comprising  two  domains  (α1&2  or  β1&2)  is  connected  by  a  short  sequence  to  a 
transmembrane region and the cytoplasmic domain.  

There are many differences between the primary structure of both MHC I& II. First, class II 
gene  products  are  not  associated  with  β2-microglobulin.  Each  polypeptide  chain  has  two 
extracellular domains (α1 and α2; β1 and β2). The NH2 terminal ends of the α1 and β1 domains 
contain  hypervariable  regions.  Both  chains  are  encoded  by  genes  in  the  MHC  region  on 
chromosome 6. The class II groove is more open than that of class I, so that longer peptides 
can be accommodated. As the class II groove is not closed at the ends, peptides bound to MHC 
II molecule extend out of the ends of the groove. The B2-domain does contain a binding site 
for CD4.  

 

 

 


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

Class II protein:  

It’s a glycoprotein found in certain cells such as macrophage, B cells, dendritic cells of spleen 
and  Langerhans  cells  of  skin.  It’s  an  exogenous  protein  that  comes  from  outside  the  cells. 
Peptides bind to MHC II come from proteins which have been internalized by the cell and then 
degraded. These peptides are less uniform in size and may be trimmed once they have bound 
to the MHCII-molecule.  

Invariant Chain (Ii, CD74)  

The invariant chain (Ii) is a polypeptide involved in the formation and transport of MHC class 
II protein. The cell surface form of the invariant chain is known as CD74. In the endoplasmic 
reticulum  (ER),  a  region  of  Ii  interacts  with  the  binding  groove  to  prevent  binding  of 
endogenous peptides. This region acts as “chaperone” to allow the MHC class II molecule + Ii 
to  leave  the  ER.  The  Ii  is  cleaved  by  cathepsin  S  (cathepsin  L  in  cortical  thymic  epithelial 
cells), leaving only a small fragment called CLIP remaining bound to the groove of MHC class 
II  molecules.  The  rest  of  the  Ii  is  degraded.  CLIP  blocks  peptide  binding  until  HLA-DM 
interacts with MHC II, releasing CLIP and allowing other peptides to bind. The stable MHC 
class-II with antigen complex is then presented on the cell surface. Without CLIP, MHC class 
II aggregates, disassemble, and/or denature in the endosomes, and proper antigen presentation 
is impaired.  

 

 

Interaction of the TCR with MHC and antigen:  

The first and second complementarity determining regions (CDRs) of the TCR α and β chains 
are positioned over residues near the N and C-terminal of the presented polypeptide, and the 


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

third  CDR,  each  chain  lying  at  the  center  of  the  TCR-binding  site,  are  positioned  over  the 
central residues of the peptide which protrude from the groove. Residues from each of the CDR 
are positioned to interact with residues from the MHC molecule.  

Each  T-cell  may  express  100000  receptors  and  each  APCs  has  a  similar  number  of  MHC 
molecules. CD4 or CD8 can help stabilize the interaction of the TCR and MHC- peptide. The 
affinity of Ag-MHC for the TCR is very important because it determines the degree to which 
that the T-cell becomes activated. Each lymphocyte binds to just one Ag using its TCR.  

The biological importance of MHC  

❖ Antigen recognition by T cells; CD8 T cells............... MHC I molecules whereas,  CD4 T 
cells..................MHC II molecules  

❖ It’s also important in autoimmune diseases which occur in people who carry MHC genes 
such as HLA- B27 in Ankylosing spondylitis.  

❖ Success of organ transplantation is determined by the compatibility of MHC genes of donor 
and recipient.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


background image

Thi-Qar University   

Dr Dhafer A. Alghezi  

College of Medicine 

Third Year  

Medical Immunology                                                                                            Lecture 4&5 

 

 

Immunological effecter functions 

There are numerous ways in which the immune system can destroy pathogens, each way being 
suited to a given type of infection. In dealing with extra-cellular pathogens, the immune system 
aims to destroy the pathogen itself and neutralize its products and in response to intracellular 
pathogens, there are two options, either the T-cells can destroy the infected cells-cytotoxicity- 
or they can activate the cell to deal with the pathogen for itself. 

Upon  entry  to  a  host,    the  pathogens  (bacteria  or  fungi)  by  their  surface  act  as  a  suitable 
activator for the alternative pathway of the complement, C3b act as an opsonin and promote 
binding of such Ag (pathogen) to APC or to phagocytes (macrophage or neutrophils) the cell 
that recruited from circulation (blood) by the chemotactic effect of C5a and C3a.  

If  the  phagocytic  cells  are  able  to  eliminate  the  pathogens,  macrophage  release  inhibitory 
molecules  (e.g.  TGFb,  PGE2,  IL10)  which  suppress  the  inflammatory  and  the  immune 
responses, including the T-cells activation by the APCs. If the macrophage not able to eliminate 
the pathogen: Macrophage priming by IFN-gamma and triggered to release various products, 
which promote an inflammatory reaction, recruit other cells, in addition produce IL6 and IL1 
to act as circulatory mediators of the acute phase response and stimulate the thermoregulatory 
centers in the central nervous system, muscle, and fat stores and the neuroendocrine system to 
increase the body temperature (fever). 

APCs recognize, attach, internalize and  process the  pathogen by degradation  and if it is not 

able to eliminate the pathogen, peptide fragments of the pathogen become bound to MHCI and 

II molecule and re-express at their surface to be presented to T-cells, the presentation play a 

central role in initiating and maintaining an appropriate immune response to Antigen, the class 

I  molecule  associated  with  endogenously  synthesized  peptides,  whereas  MHC  II  are  loaded 

with exogenous peptides in an endosomal compartment. 

The process of T-cell activation generally take place in the nearest lymph node to the infection. 

The T-cells activation required two signals, the first signal come from the TCR-recognition of 

a specific peptide lodged in the peptide binding groove of the MHC-molecule and the second 

signal  from  the  co-stimulatory  molecule  interaction.  The  T-cell  activation  induces  enzyme 

cascades, leading to the production of IL2 and the  high affinity IL2-receptor on the T-cells. 

Thus,  the  type  of  MHC  molecules  and  costimulatory  molecules  determine  whether  CMI  or 

humoral mediated immune response will occur. 

 

 




رفعت المحاضرة من قبل: Ali Ahmed
المشاهدات: لقد قام 3 أعضاء و 131 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل