background image

Antineoplastic Agents 

Lecture 3 (Antimetabolites )

 


background image

ANTIMETABOLITES 

Are compounds closely related in structure to a cellular 
precursor molecule. 

These  substances are capable of preventing the proper 
use or formation of the normal cellular product. 

These antimetabolites are similar enough in structure in 
many cases to interact with the normal cellular process 
but differ in a manner sufficient to alter the outcome of 
that pathway. 

Most 

antimetabolites 

are 

effective 

cancer 

chemotherapeutic  agents  via  interaction  with  the 
biosynthesis  of  nucleic  acids.  Therefore,  several  of  the 
useful  drugs  used  in  antimetabolite  therapy  are  purines, 
pyrimidines, folates, and related compounds. 


background image

The  antimetabolite  drugs  may  exert  their  effects  by  several 
individual  mechanisms  involving  enzyme  inhibition  at  active, 
allosteric, or related sites. 

Often the administered drug is actually a prodrug form of an 
antimetabolite  and  requires  activation  in  vivo  to  yield  the 
active  inhibitor.  The  administration  of  many  purine  and 
pyrimidine  antimetabolites  requires  the  formation  of  the 
nucleoside  and  finally  the  corresponding  nucleotide  for 
antimetabolite activity. 

The  purine  and  pyrimidine  antimetabolites  are  often 
compounds  incorporated  into  nucleic  acids  and  the  nucleic 
acid  polymers  (DNA,  RNA,  etc.).  The  antifolates  are 
compounds designed to interact at cofactor sites for enzymes 
involved in the biosynthesis of nucleic acid bases. 


background image

Pyrimidine Drugs 

fluorouracil 

The  pyrimidine  derivative  5-  fluorouracil  (5-FU)  was 
designed  to  block  the  conversion  of  uredines  to 
thymidine. 


background image

Biosynthesis of thymidine  

The 

normal 

biosynthesis 

of 

thymidine 

involves 

methylation  of  the  5-position  of  the  pyrimidine  ring  of 
uridin.  


background image

5-Fluorouracil  is  activated  by  conversion  to  the 
corresponding  nucleotide  species,  5-fluoro-2′-deoxyuridylic 
acid. 

The  resulting  5-fluoro-2′-deoxyuridylic  acid  is  a  powerful 
inhibitor  of  thymidylate  synthetase,  the  enzyme  that 
converts 2′-deoxyuridylic acid to thymidylic acid. 

Activation of 5-Fluorouracil 


background image

The  replacement  of  the  hydrogen  at  the  5-position  of 
uracil  with  a  fluorine  results  in  an  antimetabolite  drug, 
leading  to  the  formation  of  a  stable  covalent  ternary 
complex  composed  of  5-FU,  thymidylate  synthase  (TS), 
and cofactor (a tetrahydrofolate species). 

Mechanism of action of 5-FU 


background image

However,  other  mechanisms  may  play  a  role  in  the 
overall  value  of  this  drug  in  the  treatment  of  human 
cancer.  The  triphosphate  of  5-FU  nucleotide  is  a 
substrate for RNA polymerases, and 5-FU is incorporated 
into the RNA of some cell lines.  

The metabolic activation (anabolism) of 5-FU required to 
produce  the  anticancer  effects  accounts  for  no  more 
than  20%  of  the  administered  amount  of  drug  in  most 
patients. 

The  major  enzyme  of  pyrimidine  catabolism  is 
dihydropyrimidine  dehydrogenase  (DPD),  and  5-FU  is  a 
substrate for this enzyme. 

5-Fu catabolism 


background image


background image

Variability in the levels of DPD activity among the patient 
population is a major factor in the bioavailability of 5-FU. 
Inhibitors  of  DPD  such  as  uracil  or  5-chloro-2,4-
dihydroxypyridine 

(CDHP) 

increase 

the 

plasma 

concentration-time  curve  of  5-FU  by  preventing  5-FU 
catabolism. 

One  mechanism  of  drug  resistance  in  5-FU-treated 
patients may be caused by increased levels of DPD in the 
target tissue. 

The observed low bioavailability of 5-FU as a result of the 
catabolic efficiency of DPD and other enzymes has lead to 
the  development  of  unique  dosing  routes  and  schedules 
as well as the development of prodrug forms of 5-FU. 

10 


background image

Attempts  at  chemical  modification  of  5-FU  to  protect 
from  catabolic  events  have  produced  several  prodrug 
forms, which are converted via in vivo metabolic and/or 
chemical transformation to the parent drug 5-FU. 

5-Fu prodrug 

Capecitabine 

Is carbamate derivative of 5′-deoxy-5- fluorocytidine. 

11 


background image

Activation sequence of capecitabine 

1. carbamate hydrolysis 

2. Deamination 

3. Hydrolysis of the sugar moiety to yield 5-FU 

12 


background image

Tegafur 

Is  tetrahydrofuran  derivative  of  5FU,  is  slowly 
converted  to  5-FU  but  requires  quite  high  doses  to 
reach therapeutic plasma concentrations.  

13 


background image

Cytosine analogue  

Cytarabine 

Is  simply  the  arabinose  sugar  instead  of  ribose,  and 
the  only  difference  in  structure  is  the  epimeric 
hydroxyl  group  at  the  2′-position  of  the  pentose 
sugar.  This  epimeric  sugar  is  similar  enough  to  the 
natural ribose to allow ara-C to be incorporated into 
DNA, and its mechanism of action may include a 
slowing of the DNA chain elongation                 
reaction via DNA polymerase or                          
cellular inefficiencies in DNA processing                      
or repair after incorporation. 

14 


background image

Gemcitabine 

Is the result of fluorination of the 2′-position of the sugar 
moiety.  Gemcitabine  is  the  2′,2′-difluoro  deoxycytidine 
species  and  after  its  anabolism  to  diphosphate  and 
triphosphate  metabolites,  it  inhibits  ribonucleotide 
reductase 

and 

competes 

with 

2′-deoxycytidine 

triphosphate for incorporation into DNA. The mechanism 
of action for gemcitabine is likely similar to that of ara-C 
including alteration of the rate of incorporation into DNA 
as well as the rate of DNA processing and repair. 

15 


background image

Purine Drugs 
Purine synthesis 

16 


background image

The design of antimetabolites based on purine structure 
began with isosteric thiol/sulfhydryl group to replace the 
6-hydroxyl group of hypoxanthine and guanine. 

This purine requires bioactivation to its ribonucleotide, 
by  the  enzyme  HGPRT  (hypoxanthine  guanine 
phosphoribosyl transferase). 

17 


background image

6-Mercaptopurine (6-MP) 

Is thiol analog of hypoxanthine 

Thioguanine (6-TG) 

Is the 6-mercapto analog of guanine 

18 


background image

Mechanism of action 

Nucleotide of 6-MP and 6TG are potent inhibitor of an early 
step  in  basic  purine  biosynthesis,  the  conversion  of  5- 
phosphoribosylpyrophosphate into 5-phosphoribosylamine. 
The  ribose  diphosphate  and  triphosphates  of  6-
mercaptopurine  are  active  enzyme  inhibitors,  and  the 
triphosphate  can  be  incorporated  into  DNA  and  RNA  to 
inhibit chain elongation. However, the major antineoplastic 
action  of  6-MP  appears  to  be  related  to  the  inhibition  of 
purine biosynthesis. 

19 


background image

Drug resistance 

Drug  resistance  in  certain  cell  lines  may  be  caused 
by  Lower  activity  of  activating  enzymes  or  higher 
activity of catabolic enzymes:  
  

1. S-methylation via thiopurine-S-methyltransferase 
(TPMT) 

2.Oxidation by the enzyme xanthine oxidase (XO). 

20 


background image

Xanthine  oxidase  converts  the  drugs  to  the  inactive 
thiouric acid, and inhibition of the enzymes responsible 
for  the  catabolic  breakdown  of  the  purine  drugs  can 
potentiate the drug's antineoplastic activity. Allopurinol 
is  a  potent  inhibitor  of  xanthine  oxidase  and  is  often 
used as an adjuvant in purine anticancer drug therapy. 

Vidarabine 

21 


background image

Adenine  arabinoside  (Vidarabine)  contains  the  sugar,  D-
arabinose,  which  is  epimeric  with  D-ribose  at  the  2′-
position.  This  structural  change  makes  it  a  competitive 
inhibitor  of  DNA  polymerase,  and  this  activity  accounts 
for its antineoplastic activity as well as its antiviral action. 
Adenine  arabinoside  and  some  of  its  derivatives  are 
limited  in  their  antitumor  effect  by  susceptibility  to 
adenosine  deaminase.  This  enzyme  converts  them  into 
the  inactive  hypoxanthine  arabinoside  derivatives.  High 
levels of adenosine deaminase accounts for resistance of 
certain tumors to the action of adenine arabinoside. 

22 


background image

The addition of fluorine to the sugar moiety has produced 
some purine-based drugs with resistance to the catabolic 
activity  of  adenosine  deaminase.  In  contrast  to  the 
susceptibility  of  adenosine  arabinoside  to  adenosine 
deaminase,  its  2-fluoro  derivative,  fludarabine,  is  stable 
to this enzyme.  

23 


background image

Anti folates 

Methotrexate  is  the  classical  antimetabolite  of  folic  acid, 
structurally  derived  by:  1.  N  
methylation  of  the  para-
aminobenzoic acid residue (PABA) and 2. replacement of a 
pteridine hydroxyl by the bio isosteric amino group. 

24 


background image

The  conversion  of  —OH  to  —NH2  increases  the  basicity 
of  N-3  and  yields  greater  enzyme  affinity.  This  drug 
competitively  inhibits  the  binding  of  the  substrate  folic 
acid  to  the  enzyme  DHFR,  resulting  in  reductions  in  the 
synthesis of nucleic acid bases. 

Anti  folates  inhibit    the  conversion  of  uridylate  to 
thymidylate as catalyzed by thymidylate synthetase.  

25 


background image

Methotrexate  is  a  broad-spectrum  antineoplastic  agent 
commonly  used  in  the  treatment  of  acute  lymphoblastic 
and  myeloblastic  leukemia  and  other  lymphomas  and 
sarcomas.  The  major  side  effects  seen  are  bone  marrow 
suppression, pulmonary fibrosis, and GI ulceration.  

Leucovorin is often given 6 to 24 hours after methotrexate 
to  prevent  the  long-term  effects  on  normal  cells  by 
preventing the inhibition of DNA synthesis.
 

26 


background image

Resistance  to  methotrexate  can  occur  because  of 
decreased carrier-mediated transport of drug into cells or 
increased expression of the target enzyme DHFR. 

Resistance to anti folates 

Pemetrexed

,  it  have  greater  antineoplastic  activity,  it 

not  only  inhibits  DHFR  but  also  TS  and  glycinamide 
ribonucleotide  formyltransferase  (GARFT),  which  is 
involved in purine biosynthesis 

27 


background image

HYDROXYUREA 

HONH-CO-NH2 

Hydroxyurea  is  often  considered  an  antimetabolite  drug, 
and  it  is  used  to  treat  myelogenous  leukemia,  ovarian 
cancer,  and  essential  thrombocytosis.  The  mechanism  of 
action  of  hydroxyurea  involves  inhibition  of  DNA 
biosynthesis  by  inhibition  of  the  enzyme  ribonucleotide 
reductase 

Resistance

  can  occur  via  increased  expression  of 

ribonucleotide reductase. 

28 




رفعت المحاضرة من قبل: Tabarek Alshamarti
المشاهدات: لقد قام 7 أعضاء و 153 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل