background image

Sunday 7 / 12 / 2014

 

Ali Kareem 2014-2015

©

 

Name

:

______________________________                                                                

Class

:

_______________________________ 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 

 

"Pharmacology

 

مكتب اشور لالستنساخ

 

NSAIDS

 

 

Lecture 3

 

Total lectures NO. 23  

 

Dr. Ahmad Al-Zohyri

 


background image

 

Page 2

 

 

         Inflammation is triggered by the release of chemical mediators from 
injured tissues and migrating cells. The specific mediators vary with the 
type of inflammation. They include: 

1.  Amines (Histamine, 5HT) 
2.  Lipids (PGs) 
3.  Small peptides (bradykinin). 
4.  Large peptides (IL-1) 

 

 

Drugs  that  act  on  certain  mediators  will  not  affect  the  inflammation 

process   involving other mediators. 
 

Many  NSAIDs  act  by  inhibiting  the  synthesis  of  PGs.  PGs  and 

related  eicosanoids are released in minute amounts by all tissues except 
RBCs,  they      are  synthesized  and  inactivated  in  the  same  place  so  the 
circulating  levels  is  very  small  (i.e.  PGs  don't  circulate  in  blood  in 
significant levels). 
 

NSAIDs  are  group  of  dissimilar  agents,  they  differ  in  the  following 

activities: 

1. Antipyretic effect. 
2. Analgesic effect. 
3. Anti-inflammatory effect. 

 

NSAIDs  act  by  inhibiting  the  enzyme  cyclo-oxygenase  (COX),  the 

prototype  of  this  group  is 

Aspirin

,  the  most  commonly  used  and  the 

drug to which all other anti-inflammatory agents are compared. 15% of 
patient show intolerance to aspirin, they may benefit from other NSAIDs. 
Some  of  the  newer  NSAIDs  are  better  than  Aspirin  in  certain  patients 
either because of less gastric irritation of standard anti-inflammatory action or 
can be taken less frequentlybut they are still more expensive than Aspirin 
and some are more toxic. 

Aspirin and Salicylates 

Aspirin  is  a  weak  organic  acid 

irreversibly

  acetylate  (inactivate)  Cox 

,mainly COX-1, while other NSAIDs, including salicylates are 

reversible

 

inhibitors for  COX enzyme. 
Aspirin is rapidly deacetylated by Esterases to produce salicylates which 
are still active (have anti-inflammatory, Antipyretic and Analgesic effects). 


background image

 

Page 3

 

 

 

Kinetics: 

 

Salicylates are rapidly absorbed from the stomach and upper part 
of the small intestine yielding a peak plasma conc. within 1-2 hrs. 

 

The acidic medium in the stomach (PH= 1.5) keeps large fraction of 
salicylates  in  non-ionized  from  (lipid  soluble)  so  it  diffuses  easily 
and absorption is promoted. 

 

when high conc. of salicylates enter the mucosal cells, the drug may 
damage  the mucosal barrier and result in gastric ulcer

If  gastric  PH  is  raised  by  suitable  buffer  to  3.5  or  higher  gastric 
irritation will be minimized (less absorption → less irritation). 
 

After  absorption  of  aspirin  it  is  hydrolyzed  into  acetic  acid  and 
salicylates,  salicylate  binds  to  albumin  but  as  serum  conc.  of 
salicylates increases, a greater fraction remain unbound and available  for 
tissues.
 

 

Ingested salicylates and that generated by hydrolysis of aspirin may 
be  excreted  unchanged,  but  most  is  converted  to  water  soluble 
conjugates  that  are  rapidly  cleared  by  the  kidney
.  When  this 
pathway becomes saturated, a small increase in aspirin dose result 
in a large increase in plasma level.*  

 

Urine alkalinization will prevent reabsorption of salicylates. 

 

When  aspirin  is  used  in  low  doses  (less  than  600  mg)  then  it  will 
follow   the 1

st

 order kinetics (t

1/2

 3-5 hrs), while at higher doses it 

will follow zero order kinetics (t½= 15 hrs). 

 

The t

1/2

 also depends on the status of the kidney and liver. The ↑ in 

t

1/2

    (at  high  aspirin  doses)  →  occurs  about  after  a  week  (till  the 

saturation of the hepatic enzymes) that will lead to the formation of 
calicyluric  conversion  compounds  salicyl  phenylglucuronide  and 
salicyluric acid. 

* see the diagram in the next page.  

Metabolism of Aspirin: 

 

 
 

Na salicylate

 


background image

 

Page 4

 

 

 
 
                

                        

 
 
 
 
 
 
 

These are the major 2 pathways in the aspirin metabolism 

 

Dynamics "Actions of Aspirin & salicylates" 

 

1) Anti-inflammatory effect: 

The effectiveness of Aspirin is largely due to its capacity to inhibit PGs 
synthesis
.  It  irreversibly  blocks  enzyme  COX  which  catalyze  the 
reaction of AA to cyclic endoperoxide compounds

 

In high doses, Aspirin ↓ the formation of PGs and TXs (TXA

2

).  

 

It also interferes with chemical mediators of Kallikrein system. 

 

It  inhibits  granulocytes  adherence  to  damaged  vasculature  and 

stabilizes Lysosomes, inhibits migration of polymorphonentrophlils

 (PMN)

 

WBCs & macrophages to the site of inflammation. 
 

Analgesic effect: 

 

Aspirin  is  the  most  effective  agent  in  reducing  pain  of  mild  to 

moderate  intensity 

(not severe pain).

   

 

It alleviates pain of varying causes: muscular, dental post parum,   

       arthritis and bursitis. But it is not useful for visceral pain. 
 
 

Aspirin acts

 peripherally

 through its effect on inflammation but  

    probably also depresses pain stimuli at a subcortical level. 

Oxidation 

 

hydrolysis

 

Aspirin

 

Gentestic acid

 

            1% 

 

 

 Salicylate

 

glu

cur

o

n

id

 

Co

n

ju

gatio

n

 

 

Co

n

ju

gatio

n

 

 

Glycine 
 

Free salicylate 

 

Salicyluric

 

    acid

 

Ester & ether 
glucuronide 

Acetic acid 

 


background image

 

Page 5

 

 

 

By ↓ PGE

2

 synthesis, Aspirin and other NSAIDs depress sensation 

of pain. 

 

NSAIDs are superior to opioids in the management of pain due 

to  
    inflammation. 
(have max. efficacy more than that of opioids). 

 

NSAIDs  are  combined  with  opioids  in  treating  pain  in 

malignancy. 

 

2) Anti-pyretic effect: 

 

Aspirin  decreases  (↓)  elevated  temperature 

in  case  of  fever 

whereas normal body temperature is only slightly affected. 

 

The  fall  in  temperature  is  related  to  increased  dissipation  of  heat 
caused by vasodilation of the superficial blood vessels. Anti-pyresis 
may be accompanied with sweating. 

 

The fever associated with infection is though to result from 2 action: 

a) from production of PG in the CNS in response to bacterial pyogens. 
b) through  the  effect  of  IL-1  on  hypothalamus  (IL-1  is  produced 

during inflammation by macrophages to activate lymphocytes but ↑ 
temp). 

        Aspirin  blocks  the CNS  response  to  IL-1,  so  it  may  reset  the  temp. 
control  in  hypothalamus  thereby  facilitating  heat  dissipation  by 
vasodilation. 
 
 

 

3) Anti-platelet effect: 

 

Aspirin  affects  hemostasis,  a  single  dose  of  aspirin  produces  a 
slightly prolonged bleeding time which doubles if administration is 
continued for a week. 

 

This  change  is  explained  by  inhibition  of  platelets  aggregation
secondarily to inhibition of TXA

2

 synthesis (TXA

2

 accelerates platelet 

aggregation). 


background image

 

Page 6

 

 

 

Aspirin inhibits platelet aggregation up to 8 days till the formation 
of new platelet.* 

 

Aspirin  is  superior  in    action  when  compared  with  other  agents 
used  to  inhibit  platelet  aggregation  such  as:  clofibrate, 
phenylbutazone. 

4) Respiratory Effect: 

Therapeutic  does  ↑  alveolar  ventilation,  higher  does  acts  directly  on  
respiratory centre (in medulla) causing hyperventilation and respiratory 
alkalosis,    toxic  dose  cause  central  respiratory  paralysis  and  metabolic 
acidosis, due to continuous CO2 production. 

5) GIT effects: 

        PGI

2

  inhibits  gastric  secretion,  PGE

2

  stimulates  synthesis  of 

protective mucous in the stomach. 

 

In  the  presence  of  Aspirin,  both  PGI

2

  and  PGE

2

  are  not  formed  and 

this will  lead to ↑ gastric acid secretion and ↓ mucous production → so 
this may cause: epigastric distress, ulceration and hemorrhage. 
 

With ordinary doses of Aspirin, 3-8 ml of blood may be lost with feces 

every  day. 
 

Buffered  and  Enteric  coated  Aspirin  preparations,  that  delay 

absorption  of  aspirin  to  the  upper  small  intestine,  are  only  partially 
helpful and more expensive. 
 

Misoprostol (PGE derivative) is used for treatment of gastric damage  

   induced by NSAIDs. 

6) Action on kidney: 

Inhibition  of  COX  prevents  the  synthesis  of  PGI

2

  and  PGE

2

  which  are 

responsible  for  maintaining  normal  renal  blood  flow  (especially  in  the 
presence of vasoconstrictors) 
Diminished synthesis of above PGs can result in Na

+

 and water retention 

causing edema and hypokalemia in some patients. 

Clinical uses of Aspirin: 


background image

 

Page 7

 

 

1.  Analgesic and anti inflammatory: 

I. 

Analgesic effect: 

 

 

Aspirin most frequently used to reduce mild to moderate pain

*

 

Aspirin  may  be  combined  with  other  analgesics  (as  opioids)  and 
other  OTC  drugs  (over  the  counter  drugs  that  are  soled  without 
prescriptions). 

 

These combination are not more effective or less toxic than aspirin 
but  they  are  only  more  expensive.  The  disadvantage  of  these 
combinations  is  that  poisoning  with  them  is  difficult  to  treat 
because  we  don't  know  exactly  what  member  is  the  true  cause  of 
poisoning

 

Aspirin  is  not  effective  in  the  treatment  of  visceral  pain  such  as 
(acute abdomen, MI,  or renal colic). 

II. 

anti-inflammatory  action 

of  salicylates  in  high  dose  is 

responsible  for  their  recommendations  as  initial  major  therapy  in 
rheumatoid  arthritis,  acute  rheumatic  fever  and  other  inflammatory 
conditions. 

2. Other indication: 

a) 

Antipyretic: 

aspirin is the best available drug for ↓ fever. 

b) 

Inhibition of platelet aggregation:

 aspirin used in 1) transient 

ischemic attacks (TIAs) and 2) unstable angina. 
c) 

External application: 

salicylic acid is used topically for treatment 

of corns and calluses epidermititis. 

  

 

Methyl  salicylic  acid  (oil  of  wintergreen)  is  used  externally  as 
counter irritant in ointments. 

 




رفعت المحاضرة من قبل: Abdalmalik Abdullateef
المشاهدات: لقد قام 31 عضواً و 289 زائراً بقراءة هذه المحاضرة








تسجيل دخول

أو
عبر الحساب الاعتيادي
الرجاء كتابة البريد الالكتروني بشكل صحيح
الرجاء كتابة كلمة المرور
لست عضواً في موقع محاضراتي؟
اضغط هنا للتسجيل