EICOSANOIDS

Sunday 7 / 12 / 2014

©Ali Kareem 2014-2015

Name

:

______________________________                                                                

Class

:

_______________________________ 

مكتب اشور لالستنساخ

EICOSANOIDS

Lecture 5

Total lectures NO. 25  

Dr. Ahmad Al-Zohyri

I

Name

:

______________________________                                                                

Class

:

_______________________________ 

"Pharmacology

Eicosanoids

Lecture 

د

  .

احمد الزهيري

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 2

Eicosanoids 

  They are oxygenated products of polyunsaturated fatty acid (PUFA). They are 

a large family of compounds highly potent with a wide spectrum of biological 
actions. *They have a very short t

1/2

 (half life seconds to minutes). 

  Most  important  of  these  compounds  are  prostaglandins  (PGs),

Leukotriens 

(LTs) and thromboxanes (TXs). 

  They are produced in minute (small) amounts by all cells except RBCs and they 

act locally i.e. at the same site of synthesis

. 

 

Their  inactivation  is  rapid  (also  local)  i.e.  they  don't  circulate  in  blood  in 
significant concentration.

  So they have low blood concentration because they are synthesized, released,

act  and  inactivated  locally  by  the  same  tissues,

  so  they  don't  need  to 

circulate.  

  Eicosanoids are not found preformed in tissues. They are generated de novo 

from phospholipids. 

  They  are  implicated  in  the  control  of  many  physiological  processes  [e.g.  

mediators and modulators of inflammatory reactions]  

  Many stimuli liberate arachidonic acid (AA),

(vary with cell type).  

(i.e. thrombin in the platelets,

bradykinin in fibroblasts,

and antigen-antibody 

[Ag-Ab]  reaction  on  the  mast  cells).  General  cell  damage  also  starts  the 
process of liberating AA. 

  Arachidonic acid is the source of Eicosanoids. 
 

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 3

Prostaglandins (PGs): 

Synthesis:   

Arachidonic  acid,

which  is  a  20  carbon  F.A.,

is  the  primary  source  of  PGs  & 

related  compounds  (LTs,  TXs  …);  it  is  present  in  the  phospholipids  of  cell 
membrane

. 

Arachidonic  acid  is  released  from  tissue  phospholipids  by  the  action  of 
phospholipase A2.  
 

1. Cyclo–oxygenase pathway:  



Eicosanoids with ring structure (i.e. PGs,

TXs and prostacyclines) are 

synthesized by this pathway.  



Two cyclo-oxygenase (2 enzymes) have been identified: COX-1 & COX-2. 

  COX-1 is ubiquitous and constitutive (i.e. housekeeping function). 
  COX-2 is induced in response to inflammatory stimuli.

2.  Lipoxygenase pathway:  

Several  lipoxygenase  can  act  on  the  A.A  (5-,

12-,

&15-  lipoxygenase)  to  form 

unstable peroxidated derivatives converted into LTs or LXs (lipoxins) depending 
on the tissue. 

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 4

DIAGRAM

Mediators derived from phospholipids & their action & their sites:  

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 5

Prostanoids (PGs and TXs): 

COX  enzyme  acts  on  arachidonate  to  produce  cyclic  endoperoxides  (PGG

2

,

PGH

2

), these give rise to:  

  PGI

2

 (prostacyclin): from vascular endothelium, act on IP receptors.  

       The main effects: 

1) 

Vasodilatation and  

2) 

Inhibition of platelets aggregations. 

  TXA

2

: mainly from platelets,

is acts on TP receptors,

the main effect are:  

1) 

Vasoconstriction and 

2) 

Platelets aggregation (opposite to PGI

2

).  

 

PGE

2

:

the main effects:  

On EP

1

 receptors → contraction of the bronchial and GIT smooth muscles. 

On EP

2

 receptors → relaxation of bronchial, vascular and GIT muscles. 

On EP

3

  receptors→  1) Inhibition of gastric acid secretion. 

                                     2) Increase in gastric mucous secretion. 
                                     3) Contraction of pregnant uterus and GIT smooth                                                                                      
                                          muscles. 

 PGE

2 

is a mediator of fever. 

 

PGF

2

α : act on FP-receptors (found in smooth muscle and corpus     

luteum,

main effect is contraction of uterus)

. 

 PGD

2

:

 from mast cell mainly,

acts on DP receptor, the main effect is: 

     vasodilatation and inhibition of platelet aggregation.  

Basic 

pharmacology

 of Eicosanoids: 

Mechanism of action:  

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 6

  PGI

inhibits  platelets  aggregation  through  a  mechanism  by  binding  to 

receptor  →  activation  of  adenylate  cyclase  →  ↑  intracellular  cAMP  → 
activation of protein kinase → phosphorylation of internal Ca

++

 pump → Ca

++

sequestration that enter the cell (RBCs) → so platelet will NOT aggregate.  

  contractile effect (especially on smooth muscle) is mediated by the release 

of Ca

++

.  

  Relaxation effect of Eicosanoids is mediated by generation of cAMP.  

Effect of PGs & TXs: 

1. smooth muscle:  

a)  Vascular smooth m.:   

PGE

2

 & PGI

2

 relax the human smooth muscle. PGE

2

,

PGI

2

 and other PGs 

promote vasdilation through activation of adenylate cylclase

. 

TXA

2

 & PGF

2

α act mostly as vasoconstrictor (especially in veins). 

b) GIT smooth m.:   

Longitudinal muscles of GIT (intestine) are contracted by  PGI

2

 & PGF

2

α. 

The circular muscles are contracted by PGI

2

 & PGF

2

α and are relaxed by 

PGE

2

. 

c)  Airways: 

Respiratory smooth mm. are relaxed by PGE

1

,

PGE

2

 and PGI

2

,

 & they are 

contracted by TXA

2

 and PGF

2

α

.

d) Genito-urinary tract:  

The smooth mm. (especially in uterus) are contracted by PGE

2

 and PGF

2

α,

so these are used in labour & abortion.  

2. Platelet aggregation:  

PGE

1

  and  PGI

2

  inhibit  platelet  aggregation  while  TXA

2

  promotes  platelet 

aggregation. 

3. Reproductive organs:  

a)  

♀ reproductive system: will discussed later.  

b)  

♂ reproductive system:       

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 7

  Semen from a fertile man contain about 400 mg/ml of PGE

2

 and PGF

2. 

    (PGE

2

 20:1 PGF

2

). If the ration is different,

then there is something  

    wrong in fertility. 

  Testosterone promotes PG production. 
  TXs and LTs are not found in seminal plasma. 
  Men with relatively low seminal contents of PG are relatively infertile. 
  PGs were first isolated from prostate gland,

hence they are called  

               Prostaglandins. 

  large doses of Aspirin (NSAIDs) decease the PG content of seminal  

               plasma → affect  fertility

.

4. Nervous system:  

a) fever:  

  PGE

1

 & PGE

2

 increase the body temperature. 

  Pyogens release IL-1 which promotes synthesis & release of PGE

2

, this  

    is blocked by NSAIDs e.g. Aspirin

. 

b) sleep: PGD

2

,

when infused into cerebral ventricles,

induces natural  

    sleep in primates.  

c) Neurotransmission: PGE compound inhibit the release of NA from  

    sympathetic

presynaptic nerve endings. 

5.Neuro endocrinology:    

Eicosanoids  in  general,

affect  secretion  of  neurohormones

. 

PG  compounds 

promote the release of GH,

 prolactin,

TSH,

ACTH,

FSH,

 and LH.                



LTC

4

 and LTD

4

 stimulate LH and LHBH secretion. 

Effects of LTs  

1. Heart  &  smooth  m.:  LTC

4

  or  LTD

4

  decrease  myocardial  contractility  & 

decrease coronary blood flow. 

2. GIT: epithelium of the colon synthesize LTB

4

 which is a chemoattractant for 

neutrophils

. 

It increases in cases of inflammatory bowel disease. 

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 8

3. Airway: LTC

4

, LTD

4

 and LTE

4

 are powerful bronchoconstrictors and they cause 

↑  in  microvascular  permeability,  ↑  plasma  exudation,  and  ↑  the  mucous 
secretion of the airways.  

4. Blood cells:  LTB

4

 is  a powerful  chemoattractant for  neutrophils while  LTC

4

and LTD

4

 are powerful chemoattractants for eosinophils. 

 
 
 
Inhibition of Eicosanoids synthesis: 

1. 

Corticosteroids: 

these  block  all    the  known  pathway  of  Eicosanoids  by 

stimulating the formation of lipocortin (a protein which inhibits the activity of 
phospholipase A2

. 

i.e. prevent  the release of A.A). 

2. 

NSAIDs: 

such  as  aspirin,

paracetamol  (acetaminophen),

indomethacin,

ibuprofen,

they block the formation of PGs and TXs i.e. inhibit the activity  of 

COX.  

Clinical Pharmacology of Eicosanoids:  

1.

♀ reproductive system:  

a) abortion: PGE

2

 & PGF

2

α are well known for their oxytocic action and  

 when these two are given I.V they cause abortion in 85 % of cases.  

b) facilitation of labour: PGE

2

 & PGF

2

α effectively initiate & stimulate labour. 

c) dysmenorrhea: this condition is attributed to increase in the synthesis of  

  PGE

2

 and PGF

2

α during menstruation (in this case continue for more  

  than 5 days while normally, it takes 3 days). 

2.

CVS:

 Eicosanoids are involved in thrombosis mainly because TXA

2

     promotes platelet aggregation,

while PGI

2

 inhibits it.  

2. Respiratory system:  

a)  PGE

2

 is known to be a powerful bronchodilator,

 so it is given to   

     asthmatic persons in the form of aerosol

but in this condition it induces  

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 9

     coughing (considered as a disadvantage).  
b) PGF

2

 and TXA

2

 are strong bronchoconstrictors (mediators of asthma but  

   they are not the main mediators, they are secondary mediators). 
   They main mediators are leukatrienes C

4

,

D

4

 and E

4

 in asthma and other 

   immune responses. 

3. Renal system:   

a) PGE

1

, PGE

2

,

and PGI

2

 increase the glomerular filtration through their  

         vasodilatory effect.  

b) They also increase water & Na

+

 excretion. 

4. GIT

:  PGs have a protective effect against gastric ulcer (cytoprotection), the 

    synthetic analogue 10, 16, dimethyl PGE

4 

is available for use against  

      gastric ulcer produced by either steroids or NSAIDs. 
 

Therapeutic uses of PGs:  

1. Abortion:



Several of the natural occurring PGs as 

dinoproston

 and 

carboproston

 are  

    used as abortifcients (causing abortion). 



Misoprostol

, in combination

with methotrexate are effective in termination 

of  

pregnancy within the first trimester (1

st

 3 months). 

2. Peptic ulcer:  



Misoprostol

 (a synthetic analogue of PGE

1

) is *used to inhibit the secretion 

of HCl.  In  stomach  it  *inhibits  gastric acid  &  pepsin  secretion  and  *increase 
mucosal resistance to injury.  *It is useful in patient with gastric ulcer due to 
chronic use of NSAID.  



Misoporstol produce or cause *uterine contraction so it is contraindicated 

during pregnancy. Also it causes a *dose related diarrhea & *nausea & these 
are the most common adverse effect.  

Eicosanoids

Mahmood Saied ® 2011

Page 10

3. 

Erectile dysfunction:



Alprostadil 

injected into the corpus c. penis effectively treat some forms of  

male impotence. 



Alprostadil ↑ the arterial inflow through vasodilation or ↓ out flow by  

   relaxation  of the corporal smooth m. that occludes drainage. 



Side effects: Pain at site of injection and rarely prolonged erection (short  

   duration of action). 

• 1-Pediatrics:

 PGE1 infusion to maintain patency of the ductus 

arteriosus in infants with transposition of the great vs until 
surgical correction can be taken. 

• 2-Pulmonary hypertension and dialysis

: PGI2 is approved for 

use ( as epoprostenol) in severe pulmonary hypertension and 
to prevent platelet aggregation in dialysis machines. 

• 3-Ophthalmology:

 PGF2α derivatives ( Latanoprost) is used 

extensively for the topical treatment of glucoma (also 
bimatoprost, travoprost and unoprostone are newer related 
drugs).These agents increase the outflow of aqeous humor, 
thus reducing intraocular pressure. 

Clinical uses of eicosanoids